6-O-bentsyyliguaniini(BG) on tärkeä kemiallinen aine, joka on valkoinen jauhemainen kiinteä aine, jolla on suhteellisen vakaa kiderakenne. Molekyylikaava on C12H11N5O ja CAS-numero on 19916-73-5. Sillä on tietty liukoisuus metanoliin, jonka liukoisuus on 20 mg/ml. Lisäksi se liukenee DMF:ään (N,N-dimetyyliformamidi), mutta ei liukene veteen. Sillä on laaja valikoima sovelluksia lääketieteen ja biokemian aloilla. Se on guaniinianalogi ja DNA-korjausentsyymin O6-alkyyliguaniini-DNA-alkyylitransferaasin (MGMT/AGT) estäjä. AGT-substraattina sen bentsyyliryhmä siirtyy AGT:n kysteiinitähteeseen, mikä inaktivoi AGT:n peruuttamattomasti ja estää DNA:n korjautumisen. Se voi indusoida kasvainsolujen apoptoosia ja sillä on kasvainvastaista aktiivisuutta.
|
|
|
|
Kemiallinen kaava |
C12H11N5O |
|
Tarkka massa |
241.10 |
|
Molekyylipaino |
241.25 |
|
m/z |
241.10 (100.0%), 242.10 (13.0%), 242.09 (1.8%) |
|
Alkuaineanalyysi |
C, 59.74; H, 4.60; N, 29.03; O, 6.63 |
Syntetisointiin on erilaisia menetelmiä6-O-bentsyyliguaniini, ja erilaisilla synteettisillä reiteillä on erilaisia etuja ja haittoja. Sopivan synteesimenetelmän valinta edellyttää sellaisten tekijöiden huomioon ottamista, kuten raaka-aineiden saatavuus, reaktio-olosuhteiden lievyys, tuotteen puhtaus ja saanto. Tässä artikkelissa esitellään useita yleisiä menetelmiä O-6-bentsyyliguaniinin syntetisoimiseksi ja annetaan yksityiskohtainen selitys niiden synteesimekanismeista ja vaiheista.
CNC-työstötyypit
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur adipisicing elit.
Synteesimenetelmä
1.1 Raaka-aineet ja reagenssit
2-amino-6-klooripuriini (ACP)
Trietyleenidiamiini (DABCO)
Bentsyylialkoholi
Natriumhydridi
Katalyytit (kuten faasinsiirtokatalyytit)
1.2 Synteesivaiheet
(1)
2-amino-6-klooripuriinin saattaminen reagoimaan trietyleenidiamiinin kanssa DABCO-puriinivälituotteen muodostamiseksi. Tämä reaktiovaihe suoritetaan tavallisesti vedettömissä olosuhteissa, jotta vältetään kosteuden vaikutus reaktioon.
(2)
Suorita nukleofiilinen substituutioreaktio DABCO-puriinivälituotteen ja bentsyylialkoholin välillä natriumhydridin katalyysin alaisena O-6-bentsyyliguaniinin muodostamiseksi. Tämä reaktiovaihe vaatii tavallisesti kuumennusta reaktion etenemisen edistämiseksi, samalla kun kontrolloidaan reaktioaikaa ja lämpötilaa sivutuotteiden syntymisen välttämiseksi.
1.3 Synteesimekanismi
Tämän synteesimenetelmän mekanismi sisältää pääasiassa nukleofiilisiä substituutioreaktioita. Ensimmäisessä vaiheessa trietyleenidiamiini toimii emäksenä 2-amino-6-klooripuriinin klooriatomin poistamiseksi, jolloin syntyy DABCO-puriinin välituote. Toisessa vaiheessa bentsyylialkoholin hydroksyyliryhmä toimii nukleofiilina hyökkääessään typpiatomia vastaan DABCO-puriinivälituotteessa, jolloin syntyy O-6-bentsyyliguaniinia ja vastaavaa poistuvaa ryhmää.
1.4 Tuotteen puhdistus
Kun reaktio on mennyt loppuun, raakatuote saadaan sellaisilla vaiheilla kuin suodatus, pesu ja kuivaus. Sitten raakatuote puhdistettiin käyttämällä menetelmiä, kuten pylväskromatografiaa ja uudelleenkiteyttämistä, jolloin saatiin erittäin puhdasta O-6-bentsyyliguaniinia.
2.1 Raaka-aineet ja reagenssit
6-klooriguaniini
Bentsyylialkoholi
Katalyytit (kuten faasinsiirtokatalyytit)
alkali (kuten natriumhydroksidi)
2.2 Synteesivaiheet
(1)
6-klooriguaniini saatetaan reagoimaan bentsyylialkoholin kanssa katalyytin ja emäksen läsnä ollessa O-6-bentsyyliguaniinin tuottamiseksi. Tämä reaktiovaihe on tavallisesti suoritettava kuumennus- ja sekoitusolosuhteissa reaktion etenemisen edistämiseksi.
(2)
Kun reaktio on mennyt loppuun, raakatuote saadaan sellaisilla vaiheilla kuin suodatus, pesu ja kuivaus. Sitten raakatuote puhdistettiin käyttämällä menetelmiä, kuten pylväskromatografiaa ja uudelleenkiteyttämistä, jolloin saatiin erittäin puhdasta O-6-bentsyyliguaniinia.
2.3 Synteesimekanismi
Tämän synteesimenetelmän mekanismi sisältää pääasiassa substituutioreaktioita. Reaktiossa bentsyylialkoholin hydroksyyliryhmä toimii nukleofiilina hyökkääessään klooriatomia vastaan 6-klooriguaniinissa, jolloin syntyy O-6-bentsyyliguaniinia ja vastaavaa poistuvaa ryhmää. Katalyyttien ja emästen läsnäolo voi nopeuttaa reaktiota ja lisätä tuotteiden saantoa.
2.4 Tuotteen puhdistus
Samalla tavalla kuin yllä oleva menetelmä, raakatuotteen puhdistus vaaditaan reaktion päätyttyä. Erittäin puhdasta O-6-bentsyyliguaniinia voidaan saada sellaisilla menetelmillä kuin pylväskromatografia ja uudelleenkiteyttäminen.
Kahden yllä mainitun yleisen synteesimenetelmän lisäksi on olemassa muita menetelmiä O-6-bentsyyliguaniinin syntetisoimiseksi. Esimerkiksi O-6-bentsyyliguaniini voidaan syntetisoida substituutioreaktiolla 6-klooriguaniinin ja bentsyylibromidin välillä emäksen läsnä ollessa tai muuntamalla ensin 6-klooriguaniini vastaavaksi alkoholiksi tai aldehydiksi ja sitten kondensoimalla se bentsyylihalogenideilla. Näillä menetelmillä on jokaisella omat etunsa ja haittansa, ja erityinen valinta on tasapainotettava koeolosuhteiden ja -vaatimusten perusteella.
Arkkitehtoninen suunnittelu cepteur sint occaecat cupidatat proident, otettu koko sieluni haltuun, kuten nämä suloiset kevään aamut, joista nautin koko sydämestäni...Arkkitehtoninen suunnittelu ja suunnittelu cepteur sint occaecat cupidatat proident, otettu koko sieluni haltuun, kuten näistä suloisista kevään aamuista, joista minä nautin. consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt labore et dolore magna aliqua. se enim ad minim veniam.
Arkkitehtoninen suunnittelu cepteur sint occaecat cupidatat proident, otettu koko sieluni haltuun, kuten nämä suloiset kevään aamut, joista nautin koko sydämestäni...Arkkitehtoninen suunnittelu ja suunnittelu cepteur sint occaecat cupidatat proident, otettu koko sieluni haltuun, kuten näistä suloisista kevään aamuista, joista minä nautin. consectetur adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt labore et dolore magna aliqua. se enim ad minim veniam.
Synteesimenetelmien vertailu ja valinta
O-6-bentsyyliguaniinin erilaisilla synteesimenetelmillä on erilaisia etuja ja haittoja. Esimerkiksi synteesimenetelmällä, jossa käytetään raaka-aineena 2-amino-6-klooripuriinia, on etuna raaka-aineiden helppo saatavuus ja miedot reaktio-olosuhteet, mutta se voi vaatia monimutkaisempia puhdistusvaiheita. Synteesimenetelmällä, jossa käytetään 6-klooriguaniinia raaka-aineena, saannot voivat olla korkeammat ja puhdistusvaiheet ovat yksinkertaisempia, mutta raaka-aineen saaminen voi olla suhteellisen vaikeaa.
Synteesimenetelmää valittaessa on otettava huomioon seuraavat tekijät:
Raaka-aineiden helppo saatavuus:
Synteesimenetelmien valitseminen helposti saatavilla olevista ja edullisista{0}}raaka-aineista voi vähentää tuotantokustannuksia ja parantaa taloudellisia hyötyjä.
01
Lievät reaktioolosuhteet:
Valitsemalla synteesimenetelmän, jossa on lieviä ja helposti hallittavia reaktio-olosuhteita, voidaan vähentää sivutuotteiden -syntymistä ja parantaa tuotteen puhtautta.
02
Tuotteen saanto ja puhtaus:
Valitsemalla synteesimenetelmän, jolla on korkea saanto ja hyvä puhtaus, voidaan parantaa tuotteen laatua ja kilpailukykyä markkinoilla.
03
Synteesivaiheiden monimutkaisuus:
Valitsemalla synteesimenetelmän, jossa on yksinkertaisia ja helppokäyttöisiä synteesivaiheita, voidaan parantaa tuotannon tehokkuutta ja vähentää tuotantokustannuksia.
04
Ottaen huomioon edellä mainitut tekijät, sopiva synteesimenetelmä6-O-bentsyyliguaniinivoidaan valita todellisten tarpeiden mukaan.
Molekylaarisen mekanismin-syvä tarkastelu
Ydinmolekyylimekanismi: MGMT:n peruuttamaton inaktivointi, DNA:n korjaamisen estäminen
Substraatin kilpailu ja kovalenttinen modifikaatio
6-O-bentsyyliguaniini(O6BG) guaniinianalogina sitoutuu kilpailevasti DNA-korjausentsyymiin MGMT (O6-alkyyliguaniini-DNA-alkyylitransferaasi) jäljittelemällä DNA-vauriokohdan rakennetta (O6-alkyyliguaniini).
Avainreaktio: O6BG:n bentsyyliryhmä siirtyy MGMT:n kysteiinitähteeseen (Cys145) muodostaen kovalenttisen sidoksen, mikä johtaa entsyymin peruuttamattomaan inaktivoitumiseen.
Entsyymikinetiikka: Tämä reaktio on yksittäinen katalyyttinen prosessi, ja jokainen MGMT-molekyyli voi inaktivoida vain yhden O6BG-molekyylin, mikä johtaa "itsetuhoiseen estoon".
DNA:n korjausreitin estäminen
MGMT on ainoa entsyymi solussa, joka korjaa suoraan O6-alkyyliguaniinivaurioita. Sen inaktivointi johtaa:
Alkyloivan aineen vaurioituminen: kuten temotsolomidi (TMZ), kemoterapialääkkeet indusoivat O6-metyyliguaniinia, jota ei voida korjata, mikä johtaa DNA:n yhteensopimattomuuteen (pariutuminen tymiinin kanssa).
Solusyklin pysäytys: DNA-vaurio aktivoi p53-signalointireitin ja indusoi solusyklin pysähtymisen (G2/M-vaihe) tai apoptoosin.
Synteettinen tappava vaikutus: MGMT{0}}puutteellisissa kasvaimissa O6BG yhdistettynä alkyloiviin aineisiin voi selektiivisesti tappaa syöpäsoluja, kun taas normaalit solut kärsivät vähemmän alhaisemman MGMT-ilmentymisen vuoksi.
Kasvainten vastaisen toiminnan moniulotteinen validointi
In vitro kokeelliset tiedot
Solulinjan herkkyys: L3,6pl haimasyöpäsolut osoittavat annoksesta riippuvaa apoptoosia O6BG:lle (50 ug/ml, 48 tuntia), ja IC50 on 50 ug/ml.
Proteiinin ilmentymisen säätely:
Alas-säätely: MGMT, solusyklin proteiinit B1/B2/A, p53, Ki-67 (proliferaatiomarkkeri);
Ylös-säätely: p21 (solusyklin estäjäproteiini), sytokromi C, kaspaasi-9 (apoptoosin toteutusproteiini);
Hajoaminen: PARP1 (DNA-korjausproteiini).
Transkription tason esto: O6BG vähentää merkittävästi MGMT:n mRNA-ilmentymistä ja estää sen synteesin.
In vivo eläinmallit
Haimasyövän ksenograftimalli: Urospuolisille nude-hiirille injektoitiin intraperitoneaalisesti O6BG:tä (100 ug) yhdistettynä gemsitabiiniin (100 mg/kg) päivittäin. 35 päivän kuluttua kasvaimen mediaanitilavuus ja -paino pienenivät merkittävästi.
Kemoterapian herkistävä vaikutus: O6BG lisää haiman syöpäsolujen herkkyyttä gemsitabiinille kolminkertaisesti, mekanismiin sisältyy MGMT{2}}-välitteisen DNA:n korjauksen esto.
Prekliiniset tutkimukset
Neuroblastoomamalli: O6BG tehostaa TMZ:n ja irinotekaanin kasvainten vastaista -vaikutusta ja pidentää eloonjäämistä.
Resistenssin kumoaminen: Estämällä MGMT:tä O6BG voittaa kasvainsolujen vastustuskyvyn alkyloiville aineille ja palauttaa kemoterapian tehokkuuden.
Molekyylirakenteen ja farmakodynaamisen suhteen perusteellinen analyysi-
Rakenteellinen perusta
Kemiallinen kaava: C12H11N5O, molekyylipaino 241,25;
Avainryhmät: Bentsoyylioksi (-OCH2Ph) alkyloivana aineena jäljittelee 2-aminopuriinirunkoa, joka tarjoaa DNA:n emäsmäisen rakenteen.
Liukoisuus: 48 mg/ml DMSO:ssa, 12 mg/ml etanolissa, liukenematon veteen, vaatii orgaanisen liuottimen varastoliuoksen valmistamisen.
SAR (Structural Activity Relationship)
Bentsyylimodifioinnin välttämättömyys: Bentsyyliryhmän hydrofobisuus lisää sitoutumisaffiniteettia MGMT:n aktiiviseen kohtaan, muut substituentit (kuten metyyli) vähentävät merkittävästi estävää aktiivisuutta.
Puriinirenkaan jäykkyysvaatimus: Puriinirakenteen säilyttäminen on avain MGMT:n estävän aktiivisuuden ylläpitämiseen, renkaan avautuminen tai substituutio johtaa aktiivisuuden menettämiseen.
Kliiniset käyttömahdollisuudet ja haasteet Käyttöaiheiden laajentaminen
Käyttöaiheet Laajennus
Yhdistelmäkemoterapia: O6BG on osallistunut kliinisiin tutkimuksiin parantaakseen TMZ:n tehoa glioblastoomaa ja melanoomaa vastaan.
Kohdennettu hoito: kehitetty MGMT-promoottorin metylaation havaitsemispakkaus O6BG{1}}herkkien populaatioiden tunnistamiseksi.
Vastustusmekanismit
MGMT:n yli-ilmentyminen: Jotkut kasvaimet palauttavat MGMT-aktiivisuuden geenin monistumisen tai epigeneettisen säätelyn kautta, mikä edellyttää yhdistämistä epigeneettisten estäjien (esim. DNMT-estäjien) kanssa.
Kompensoivat korjausreitit: Nukleotidien poistokorjauksen (NER) tai epäsopivuuskorjauksen (MMR) kompensoivat vaikutukset voivat heikentää O6BG:n tehokkuutta.
Turvallisuuden optimointi
Toksisuuden hallinta: O6BG osoitti hyvän siedettävyyden eläinkokeissa, mutta mahdollisten sivuvaikutusten, kuten luuytimen suppression, seurantaa tarvitaan.
Toimitusjärjestelmät: Nanohiukkas- tai liposomikapselointitekniikat voivat tehostaa O6BG-kohdistusta ja vähentää systeemistä altistumista.
haittavaikutus
Vaikka O6-BG voi parantaa kemoterapian tehoa, sen käyttö voi aiheuttaa useita systeemisiä haittavaikutuksia, joihin liittyy pääasiassa seuraavia näkökohtia:
Hematologinen toksisuus
Se voi lisätä alkyloivien aineiden luuytimen toksisuutta, mikä johtaa valkosolujen ja verihiutaleiden vähenemiseen. Esimerkiksi käytettäessä yhdessä temotsolomidin kanssa potilailla voi esiintyä neutropeniaa (esiintyvyys noin 30–50 %) ja trombosytopeniaa (noin 20–40 %), ja vaikeissa tapauksissa hoito saattaa vaatia viivästynyttä hoitoa tai annoksen muuttamista. Pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa punasolujen tuotannon estymisestä johtuvaa anemiaa, joka ilmenee väsymyksenä ja huimauksena, ja hemoglobiinipitoisuuden säännöllinen seuranta on tarpeen. MGMT-inaktivaatio johtaa DNA-vaurion korjaushäiriöihin, ja alkyloivat aineet vahingoittavat edelleen hematopoieettisten kantasolujen DNA:ta aiheuttaen solujen apoptoosia tai jakautumisen pysähtymistä.
Ruoansulatusjärjestelmän vaste
Pahoinvointi ja oksentelu: havaitaan yleisesti kemoterapian yhdistelmähoidoissa, ilmaantuvuus noin 40–60 %, saattaa liittyä maha-suolikanavan limakalvon tai keskushermoston lääkestimulaatioon.
Epänormaali maksan toiminta: Pienellä määrällä potilaita transaminaasiarvot (ALT/AST ↑) saattavat kohota, mikä viittaa maksasolujen vaurioitumiseen ja vaatii säännöllistä maksan toiminnan seurantaa.
Mekanismi: Alkylointiaineet vahingoittavat suoraan maha-suolikanavan limakalvosoluja; Maksan lisääntynyt metabolinen kuormitus johtaa stressiin maksasoluissa.
Neurotoksisuus
Keskushermoston oireet: mukaan lukien päänsärky, huimaus ja uneliaisuus (ilmaantuvuus noin 10 % -20 %), jotka voivat liittyä lääkkeen tunkeutumiseen veri-aivoesteeseen tai metaboliittien kertymiseen.
Perifeerinen neuropatia: Pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa tunnottomuutta ja pistelyä käsissä ja jaloissa (alhainen ilmaantuvuus noin 5 % - 10 %), ja huomiota tulee kiinnittää hermojen epänormaaliin johtumistoimintoihin.
Mekanismi: DNA-vaurion korjaamisen estäminen johtaa hermosolujen apoptoosiin; Lääkkeiden tai metaboliittien suora myrkyllisyys hermokudokselle.
Allerginen reaktio
Ihoallergia: ilmenee ihottumana, kutinana (esiintyvyys noin 5–15 %) ja vaikeissa tapauksissa urtikariana tai hilseilevänä ihottumana.
Systeeminen allergia: Harvinaisissa tapauksissa se voi aiheuttaa hengitysvaikeutta, angioedeemaa tai anafylaktista sokkia (esiintyvyys<1%), requiring immediate discontinuation of medication and emergency treatment.
Mekanismi: Lääke toimii hapteenina ja sitoutuu kehon proteiineihin muodostaen täydellisen antigeenin, mikä laukaisee IgE-välitteisen tyypin I yliherkkyysreaktion.
Suositut Tagit: 6-o-benzylguanine cas 19916-73-5, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä