Opiorfiinipeptidi

Opiorfiinilla on nopea ja voimakas kipua lievittävä vaikutus leikkauksen jälkeiseen viiltokipuun, mekaaniseen traumakipuun ja akuuttiin tulehduskipuun. Se vaikuttaa nopeasti (5-10 minuuttia), kestää pitkään (2-3 tuntia), eikä sillä ole hengityslamaa, maha-suolikanavan reaktioita tai riippuvuusriskiä. Se on ihanteellinen vaihtoehto perinteisille opioidilääkkeille.

Eläinkokeiden tulokset: Hiiren kuumalevykoe osoitti, että Opiorphinin (5 µg/kg) intraventrikulaarisen injektion jälkeen kipukynnys nousi 200 % ja kipua lievittävä vaikutus oli 6 kertaa suurempi kuin morfiinilla; Rottien leikkauksen jälkeisessä viiltokipumallissa ihonalainen Opiorphin-injektio (10 μg/kg) vähensi kipupisteitä 70 %, mikä oli parempi kuin fentanyyli (50 %), eikä hengitystiheys vähentynyt.
Preclinical advantages: intolerance - continuous administration for 14 days without diminishing analgesic effect (morphine requires a 3-fold increase); No physical dependence - no withdrawal symptoms (such as restlessness, tremors, vomiting) after discontinuation of medication; Wide range of safe doses - the difference between effective dose (1-10 μ g/kg) and toxic dose (>1000 μg/kg) on ​​suuri ja turvallisuuskerroin korkea.

Krooniseen tulehduskipuun (kuten nivelrikkoon ja nivelreumaan) liittyy jatkuva tulehdus, hyperalgesia ja keskusherkistyminen. Perinteisten ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) teho on rajallinen, ja pitkäaikainen{2}käyttö voi vahingoittaa maksaa ja munuaisia. Opioidit ovat myös alttiita riippuvuudelle.Opiorfiinipeptidiestää tulehduksellisen kivun noidankehän kaksoiskipulääkityksen ja tulehdusta estävän-vaikutuksen ansiosta, mikä tekee pitkäaikaisesta käytöstä turvallista ja tehokasta.

Vaikutus: Rottien adjuvanttiniveltulehdusmallissa Opiorphin (10 μg/kg/vrk, 4 viikkoa) vähensi nivelten turvotusta 50 %, tulehdustekijöitä (TNF - , IL-6) 40 % ja kivun yliherkkyys kääntyi täysin päinvastaiseksi; In vitro -kokeet ovat osoittaneet, että opiorfiini estää tulehduksellisten sytokiinien vapautumista makrofageista, ja sen anti-inflammatorinen teho on samanlainen kuin deksametasoni, mutta ilman hormonaalisia sivuvaikutuksia.
Mekanismi: Estää NEP/APN → tehostaa endorfiinien analgesiaa → samanaikaisesti inhiboi NF - κ B tulehdusreittiä → Vähentää tulehduksellista sytokiinien vapautumista → Estää tulehduksen välittämän hyperalgesian → pitkäaikaisen kroonisen kivun lievitystä.

Neuropaattinen kipu (kuten kolmoishermon neuralgia, diabeteksen perifeerinen neuropatia ja kemoterapeuttinen neuralgia) on vastustuskykyinen perinteisille kipulääkkeille, ja mekanismi on monimutkainen (hermovaurio, kohdunulkoinen vuoto, keskusherkistyminen ja gliasolujen aktivaatio). Kliinisessä käytännössä on pulaa turvallisista ja tehokkaista lääkkeistä. Opiorfiini lievittää tehokkaasti refraktaarista neuropaattista kipua tehostamalla endogeenistä analgesiaa, estämällä epänormaalia hermoston purkausta ja vähentämällä hermoston tulehduksia tehokkaalla 70-80 prosentilla.

Eläinkoke: Rotan iskiashermon ligaatiomalli (krooninen puristava neuropaattinen kipu), Opiorphin (5 µg/kg, kahdesti päivässä, 2 viikkoa) mekaaninen kipukynnys nousi 150 %, lämpöyliherkkyys kääntyi täysin päinvastaiseksi ja vaikutus kesti 1 viikkoon lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen; Kemoterapian aiheuttaman neuropaattisen kivun mallissa Opiorphin ehkäisee neuropaattista kipua vaikuttamatta kemoterapialääkkeiden kasvaimia estävään-vaikutukseen.
Kliininen merkitys: täytä neuropaattisen kivun hoidon tyhjä kohta. Sillä ei ole lääkeresistenssiä, ei riippuvuutta, ja sitä voidaan käyttää pitkään. Se soveltuu pitkäaikaisen-reaktorisen kivun, kuten diabetesneuralgian ja postherpeettisen neuralgian, hoitoon.

Viskeraalinen kipu (kuten maha-suolikanavan kouristukset, dysmenorrea ja syövän viskeraalinen kipu) sijoittuu epämääräisesti, ja siihen liittyy tunneahdistusta, ja se on herkkä opioidilääkkeille, mutta altis riippuvuudelle. Opiorfiini lievittää tehokkaasti viskeraalista kipua keskuskipulääkkeen, sisäelinten sileän lihaksen rentoutumisen ja emotionaalisen rauhoittavan vaikutuksen avulla. Soveltuu erityisesti pitkäaikaisiin kivunlievitysskenaarioihin, kuten kuukautiskipujen ja syövän vatsakipujen hoitoon.

Vaikutus: Hiiren etikkahapon vääntelytestissä (viskeraalikipumalli) Opiorphin (2,5 μg/kg) vähensi vääntelevien liikkeiden määrää 80 % ja sen kipua lievittävä vaikutus oli parempi kuin morfiinilla (60 %); Naisten primaarisen dysmenorrean kliininen tutkimus (vaihe I) sisälsi Opiorphin-imeskelytablettien (500 µg) sublingvaalisen antamisen, mikä johti 90 %:n kivun lievitykseen 30 minuutissa ja kesti 4–6 tuntia ilman sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia tai huimausta.

Krooniseen kipuun liittyy usein masennusta, joka pahentaa kipua ja muodostaa noidankehän.Opiorfiinipeptidilievittää tehokkaasti masennuksen kaltaista käyttäytymistä ja parantaa kipua inhiboimalla NEP/APN:ää, lisäämällä endorfiineja ja lisäämällä 5-hydroksitryptamiinin ja dopamiinin tasoja prefrontaalisessa aivokuoressa, jolloin saavutetaan kaksinkertainen hyöty "kipulääke + masennuslääke".

Eläinkoke: Hiiren kroonisen arvaamattoman stressin masennuksen malli, Opiorphin (5 μg/kg/vrk, 3 viikkoa) lyhensi pakotettua uinnin liikkumattomuutta 50 %, lisäsi sokeriveden mieltymystä 40 % (lievitti mielihyvän menetystä), lisäsi 5-hydroksitryptamiinin tasoa esiotsakuoressa 60 %, jolla on samanlainen vaikutus kuin fluoxetine-viikkojen alkaessa (1, mutta nopeammin).
Mekanismi: Endorfiinit aktivoivat epäsuorasti μ - opioidireseptoreita → edistävät serotoniinin ja dopamiinin vapautumista → estävät hypotalamuksen aivolisäkkeen lisämunuaisen (HPA) akselin liiallista aktivaatiota → alentavat kortisolitasoja → lievittävät masennusta ja ahdistusta.

Krooninen stressi ja ahdistus ovat yleisiä nyky-yhteiskunnassa, ja perinteiset ahdistusta ehkäisevät lääkkeet (kuten bentsodiatsepiinit) ovat alttiita riippuvuudelle, uneliaisuudesta ja kognitiivisista heikkenemistä. Opiorfiini voi turvallisesti lievittää ahdistusta ilman riippuvuuden tai uneliaisuuden sivuvaikutuksia säätelemällä keskushermoston välittäjäaineita, estämällä HPA-akselin liiallista aktivaatiota ja tehostamalla endogeenistä rauhoittavaa järjestelmää.
Vaikutus: Hiirillä tehdyssä kohotetussa ristislabyrintikokeessa (ahdistusmalli) Opiorphin (5 µg/kg) lisäsi avoimien käsien viipymäaikaa 100 % ja vähensi merkittävästi ahdistuneisuuskäyttäytymistä; Krooniset stressihiiret Opiorphin alensi plasman kortisolitasoja 40 % ja paransi stressin -indusoitua käyttäytymisen vieroitusta ja vähentynyttä ruokahalua.

Pitkäaikainen krooninen stressi johtaa hermovaurioihin, immuunivasteen heikkenemiseen ja aineenvaihduntahäiriöihin. Opiorfiini parantaa kehon stressinsietokykyä ja ehkäisee kroonisia stressiin liittyviä sairauksia estämällä liiallista stressiaktivaatiota, vähentämällä hermoston tulehdusta ja suojaamalla hermosoluja.
Mekanismi: Estää NEP/APN → Tehosta endorfiineja → Estää HPA-akselia → Vähennä kortisolia → Vähennä hermoston tulehdustekijöitä → Suojaa aivotursohermosoluja → Paranna stressin{0}}aiheuttamaa oppimista ja muistin heikkenemistä.

Opiorfiinipeptidisäätelee immuunijärjestelmää kaksisuuntaisesti estämällä tulehdustekijöiden vapautumista, säätelemällä immuunisolujen aktiivisuutta ja tehostamalla anti-inflammatoristen tekijöiden ilmentymistä. Se tukahduttaa tulehdusta liiallisen tulehduksen aikana ja tehostaa puolustuskykyä immuunipuutoksen aikana, mikä tekee siitä sopivan adjuvanttihoitona autoimmuunisairauksissa ja kroonisissa tulehduksissa.
Vaikutus: Estää TNF:n -, IL-6, IL-1 vapautumista makrofageista ja mikrogliasta; Edistää anti-inflammatorisen tekijän IL-10 eritystä; Paranna luonnollisten tappajasolujen (NK) aktiivisuutta ja paranna antiviraalista ja kasvaintenvastaista immuunikykyä.

Eläimet, jotka nuolevat haavoja vamman jälkeen, ovat pohjimmiltaan sitä, että opiorfiinia käytetään syljessä kivun lievittämiseen, -tulehdusta ehkäisevään ja paranemisen nopeuttamiseen. Opiorfiini lyhentää merkittävästi haavan paranemisaikaa ja lievittää haavakipua estämällä kipua, vähentämällä paikallista tulehdusta, edistämällä fibroblastien lisääntymistä ja nopeuttamalla kollageenisynteesiä.
Vaikutus: Rotan ihon viiltomallissa paikallinen Opiorphin-geelin (0,1 %) käyttö lyhensi paranemisaikaa 20 %, vähensi haavan tulehdusta ja arven muodostumista; Mekanismi on edistää angiogeneesiä, nopeuttaa epiteelisolujen migraatiota ja estää tulehdustekijöiden vapautumista.

Opioidilääkkeiden (morfiini, heroiini) ja alkoholiriippuvuuden lopettamisen aikana endogeeninen opioidijärjestelmä toimii huonosti, mikä johtaa voimakkaaseen kipuun, ahdistukseen, masennukseen, unettomuuteen ja muihin vieroitusoireisiin. Opiorfiini vähentää merkittävästi vieroitusoireita ja alentaa uusiutumisten määrää tehostamalla endogeenisen opioidijärjestelmän aktiivisuutta, lievittämällä vieroituskipua, parantamalla ahdistusta ja masennusta.
Vaikutus: Morfiinista riippuvaisessa rotan vieroitusmallissa Opiorphin (10 μg/kg/vrk, 7 päivää) vieroituskäyttäytyminen (vapina, hyppiminen, ripuli) väheni 70 %, ahdistus ja masennus paranivat merkittävästi, eikä itseriippuvuuden riskiä ollut.

Opiorfiini osallistuu energia-aineenvaihdunnan säätelyyn säätelemällä ruokahalun keskusherkkyyttä, parantamalla insuliiniherkkyyttä, edistämällä rasvan hajoamista, ja sillä on potentiaalista käyttöarvoa liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen hoidossa.
Mekanismi: Tehosta endorfiinien signalointia → inhiboi NPY:n ruokahalua edistäviä hermosoluja, aktivoi POMC:n ruokahalua hillitseviä hermosoluja → vähennä ruokintaa; Parantaa luustolihasten insuliiniherkkyyttä → edistää glukoosin imeytymistä → vähentää verensokeria; Edistää rasvan hajoamista → vähentää rasvan kertymistä.