Teduglutidion synteettinen peptidilääke, joka kohdistuu itse suolistoon hoitoa varten. Se jäljittelee ja tehostaa ihmisen suoliston luonnollisen glukagoni-kaltaisen peptidin-2 (GLP-2) fysiologisia toimintoja. Se edustaa paradigman muutosta "passiivisesta ravitsemustuesta" "aktiiviseen toiminnalliseen palauttamiseen" potilailla, joilla on suoliston toimintahäiriöitä. Tämä lääke aktivoi tarkasti suoliston epiteelisolujen GLP-2-reseptoreita edistäen systemaattisesti suolen limakalvon villien lisääntymistä, syventymistä ja verenkierron paranemista, mikä laajentaa merkittävästi suoliston tehokasta absorptioaluetta, hidastaa maha-suolikanavan kulkuaikaa ja parantaa sen kykyä imeä vettä ja ravinteita. Potilaille, joilla on vaikea suoliston sopeutumishäiriö, kuten lyhyt suolen oireyhtymä ja jotka ovat riippuvaisia täydellisestä parenteraalista ravitsemuksesta, Teduglutidin ydinarvo on sen kyky palauttaa asteittain suolen autonomiset fysiologiset toiminnot, tavoitteena vähentää tai jopa poistaa elinikäinen riippuvuus suonensisäisestä ravitsemuksesta ja vähentää siihen liittyviä maksavaurion, infektioiden ja tromboosien riskejä. Se ei ole vain vaihtoehtoinen hoito, vaan myös regeneratiivinen hoitostrategia, jonka tavoitteena on palauttaa suoliston eheys, parantaa pitkän aikavälin ennustetta ja elämänlaatua.
|
Räätälöidyt pullonkorkit ja korkit:
|
|
Teduglutidi on osoittanut huomattavaa tehoa lyhyen suolen oireyhtymän (SBS) hoidossa. Tämän lääkkeen toimintamekanismi, kliiniset vaikutukset ja poliittinen tuki ovat seuraavat:
Vaikutusmekanismin ydin: Edistää suoliston kompensaatiota ja tehostaa imeytymistä
Teduglutide on maailman ensimmäinen GLP-2-analogi, joka on hyväksytty käytettäväksi SBS:ssä. Se jäljittelee luonnollisen GLP-2:n vaikutuksia suoliston solujen pinnalla olevien reseptorien aktivoimiseksi ja laukaisee seuraavat keskeiset fysiologiset vasteet:
Edistää suoliston limakalvon kasvua
Stimuloi kryptasolujen lisääntymistä, lisää villuksen korkeutta ja limakalvon paksuutta, mikä laajentaa suoliston imeytymisaluetta.
Estää mahahapon eritystä
Vähennä mahahapon stimulaatiota suoliston limakalvolla ja suojaa suoliston estetoimintoa.
Säädä suoliston peristaltiikkaa
Hidastaa suoliston sisällön kulkunopeutta, pidentää ravinteiden kosketusaikaa ja parantaa imeytymistä.
Edistää angiogeneesiä
Parantaa suoliston verenkiertoa, parantaa ravinteiden kuljetusolosuhteita.
Nämä mekanismit toimivat yhdessä auttaakseen SBS-potilaita saavuttamaan suoliston autonomisen toiminnan palautumisen ja vähentämään riippuvuutta parenteraalisesta ravinnosta (PN).
Kliininen vaikutus: Vähentää merkittävästi PN:n tarvetta, parantaa elämänlaatua
|
|
|
|
Useat kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet Teduglutidin tehokkuuden SBS:n hoidossa:
Aikuiset potilaat:
24 viikon hoito: 63 %:lla potilaista PN-saanti väheni vähintään 20 % viikossa; 39 % potilaista pystyi keskeyttämään PN/parenteraalisen injektion vähintään 3 päivänä viikossa.
30 kuukauden hoito: 33 % potilaista pääsi kokonaan eroon PN-riippuvuudesta, ja yli 90 %:lla potilaista PN:n saanti väheni vähintään 20 %.
Lapsipotilaat:
24 viikon hoito: 12 % lapsista pääsi kokonaan eroon PN-riippuvuudesta, ja 69 %:lla lapsista PN:n saanti väheni 20 % tai enemmän; koeryhmän lasten keskimääräinen päivittäinen PN-infuusioaika lyheni 3 tunnilla, mikä on 42 % vähemmän kuin lähtötilanteessa.
Tapaustutkimus: 4--vuotiaan SBS-lapsen, joka sai Teduglutide-hoitoa, päivittäinen infuusiomäärä väheni 50 %, painoi 20,4 kiloa, kasvoi 2 senttimetriä, henkinen tila parani merkittävästi ja pystyi opiskelemaan normaalisti ja lausumaan vanhoja runoja, mikä paransi merkittävästi elämänlaatua.
Poliittinen tuki: Nopeutettu täytäntöönpano, kotimaan hoitovajeen täyttäminen
|
|
|
|
Kansainvälinen tunnustus:Teduglutidi on hyväksytty sellaisissa maissa ja alueilla, kuten Euroopassa, Amerikassa ja Japanissa, 1-vuotiaiden ja sitä vanhempien SBS-potilaiden hoitoon, ja se on myös hyväksytty käytettäväksi 4 kuukauden ikäisillä ja sitä vanhemmilla lapsilla Japanissa.
Kotimainen läpimurto:
Pilottiprojekti: Nojaten Hainan Boao Lechengin kansainvälisen lääketieteellisen matkailun pilottialueen käytäntöihin, Teduglutide valmistui ensimmäisen kliinisen sovelluksensa Kiinassa toukokuussa 2023, mikä hyödytti useita SBS-potilaita.
Virallinen hyväksyntä: Kiinan kansallinen lääketieteen laitos (NMPA) hyväksyi helmikuussa 2024 Teduglutidin käytettäväksi aikuisilla ja vähintään 1-vuotiailla lapsilla SBS:n kanssa, ja siitä tuli ensimmäinen SBS-hoitolääke Kiinassa.
Lääkkeiden kantaminen kotiutuksen yhteydessä: Arvioinnin jälkeen potilaat voivat ottaa Boaosta enintään 12 viikon verran lääkettä ja jatkaa hoitoa alkuperäisessä hoitopaikassa, mikä parantaa huomattavasti hoidon mukavuutta.
Turvallisuus ja siedettävyys: Kaiken kaikkiaan hyvä, säännöllinen seuranta vaaditaan
|
|
|
Yleiset haittavaikutukset:Sisältää pahoinvointia, päänsärkyä, vatsakipua ja ylempien hengitysteiden infektioita, enimmäkseen lieviä tai kohtalaisia ja siedettyjä.
Pitkän ajan-riskit:Suoliston kasvainmarkkereiden säännöllinen seuranta (johtuen GLP-2-analogien mahdollisesta stimulaatiosta solujen lisääntymiseen), mutta nykyiset kliiniset tiedot eivät osoita kasvainten esiintyvyyden merkittävää lisääntymistä.
Erikoispopulaatiot:Lapsipotilaiden on seurattava tarkasti kasvu- ja kehitysindikaattoreita lääkityksen turvallisuuden varmistamiseksi.
Teduglutidion tärkeä bioaktiivinen aine, jolla on useita fysiologisia ja biokemiallisia toimintoja. Laboratoriossa tiglutidia voidaan syntetisoida eri menetelmin. Seuraava on yksi yleisesti käytetyistä synteesimenetelmistä:
Kemiallinen yhtälö:
(Yhtälö 1) C5H9EI4+C3H10N2.HCl → - Glutamoyylipropaanidiamiinihydrokloridi
(Yhtälö 2) - Glutamoyylipropaanidiamiinihydrokloridi+C14H10O3→ Tidulutide-emäyhdiste
(Kaava 3) Tidulutide+H:n emoyhdiste4N2→ Tidulutiden kysteiinijohdannainen
(Kaava 4) Tidulutide+HCl:n kysteiinijohdannainen → Tidulutiden tioaminohappojohdannainen
(Kaava 5) Tidulutide+BrCN → Tidulutide tioaminohappojohdannainen
Lähtöaineet ja reagenssit
Lähtöaineet: L-glutamiinihappo, malondiamiinihydrokloridi, bentsoehappoanhydridi jne.
Synteesivaiheet
(1) Sekoita L-glutamiinihappo propyleenidiamiinihydrokloridin kanssa, lisää väkevää rikkihappoa katalyyttinä ja kuumenna palautusjäähdytystilaan. Tämän prosessin aikana L-glutamiinihappo käy läpi kondensaatioreaktion, jolloin syntyy välituotteita - Glutamoyylipropaanidiamiinihydrokloridi (kaava 1).
(2) Muodosta välituotteita - Sekoita glutamyylipropyleenidiamiinihydrokloridi bentsoehappoanhydridiin, lisää trietyyliamiini katalyyttinä ja kuumenna palautusjäähdytystilaan. Tämän prosessin aikana välituote käy läpi esteröintireaktion bentsoehappoanhydridin kanssa, jolloin muodostuu dideluptiinin emoyhdiste (kaava 2).
(3) Sekoita syntyneen tilurutidin perusyhdiste hydratsiinihydraatin kanssa, lisää trietyyliamiinia katalyyttinä ja kuumenna palautusjäähdytystilaan. Tämän prosessin aikana emoyhdiste käy läpi pelkistysreaktion hydratsiinihydraatin kanssa, jolloin muodostuu tigurotidin kysteiinijohdannainen (kaava 3).
(4) Sekoita syntyneen tilurutidin kysteiinijohdannainen kloorivetykaasun kanssa ja kuumenna se palautusjäähdytystilaan. Tämän prosessin aikana kysteiinijohdannaiset käyvät läpi substituutioreaktion kloorivetykaasun kanssa, jolloin muodostuu dideluptiinin tioaminohappojohdannainen (kaava 4).
(5) Sekoita syntyneen tilurutidin tioaminohappojohdannaiset syanidibromidin kanssa ja kuumenna palautusjäähdytystilaan. Tämän prosessin aikana tioaminohappojohdannaiset käyvät läpi substituutioreaktion syanidibromidin kanssa tilurutidin (kaava 5) muodostamiseksi.
Yllä oleva on yleinen tiglutidin kemiallinen synteesimenetelmä. Tämä menetelmä vaatii reaktio-olosuhteiden, kuten lämpötilan, pH-arvon, reaktioajan jne., säätelyn puhtauden ja saannon varmistamiseksiTeduglutidi.
Tedrosiden valmistus
Lisää 1 220 g (2 mol) Fmoc His (Trt) - OH ja 230 g (2 mol) HOSu 10 litran kolmikaulaiseen lasireaktiopulloon, liuotetaan 4 000 ml:aan DMF 30 minuutin ajan, lisätään sitten 412 g DIC ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Lisää lopuksi 402 g (2 mol) Gly OBzl. HCl:a ja 300 ml (2 mol) trietyyliamiinia ja anna reagoida 10 tuntia reaktion loppuunsaattamiseksi ja Fmoc His (Trt) - Gly:n syntetisoimiseksi. OBzL-suojattu dipeptidi. Käytä saostamiseen 10 kertaa reaktionesteen määrää, suodata ja kerää sakka, pese runsaalla vedellä ja kuivaa alennetussa paineessa. Tarkastuksen läpäisyn jälkeen kiinteä aine liuotettiin 50-prosenttiseen etanolin vesiliuokseen, lisättiin 50 g 5-prosenttista Pd/c:tä ja katalyyttinen hydraus suoritettiin 16 tunnin ajan etanolin väkevöinnin loppuunsaattamiseksi. Suodatettu tuote kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 644,2 g Fmoc His (Trt) - Gly OH:ta lopputuotteena 47,6 %:n saannolla.
Lisää 422 g (2 mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH ja 230 g (2 mol) HOSu:ta 10 litran kolmikaulaiseen lasireaktiopulloon, liuotetaan 4 000 ml:aan DMF:ää 30 minuutin ajan, lisää sitten 412 g DIC ja sekoita huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Lisää lopuksi 402 g (2 mol) Gly OBzl. HCl:a ja 300 ml (2 mol) trietyyliamiinia ja anna reagoida 10 tuntia Fmoc Asp (OtBu) - Gly:n kondensaatiosynteesin loppuunsaattamiseksi. OBzL-suojattu dipeptidi. Käytä saostamiseen 10 kertaa reaktionesteen määrää, suodata ja kerää sakka, pese runsaalla vedellä ja kuivaa alennetussa paineessa. Tarkastuksen läpäisyn jälkeen kiinteä aine liuotettiin 50-prosenttiseen etanolin vesiliuokseen, lisättiin 50 g 5-prosenttista Pd/c:tä ja katalyyttinen hydraus suoritettiin 16 tunnin ajan etanolin väkevöinnin loppuunsaattamiseksi. Suodatettu tuote kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin lopputuote 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, saannolla 42,9 %. MW: 468
Ota 500 g 2-Cl Trt Cl -hartsia, jonka korvausarvo on 0,6 mmol/g, ja lisää DMF-turvotushartsi. Ota 0,6 mol Fmoc Asp (OtBu), liuotetaan se sopivaan määrään DMF:a, lisää se yllä olevaan hartsiin, sekoita tasaisesti, lisää sitten 1,2 mol DIEA:ta, sekoita ja anna reagoida 3 tuntia, poista reaktioliuos, pese se DMF:llä 3 kertaa ja pese se DCM:llä 3 kertaa saadaksesi Fmoc Asp -2-OtBl-arvon substituutiolla. 0,46 mmol/g.
Ota 500 g Wang-hartsia, jonka korvausarvo on 0,5 mmol/g, ja lisää DMF-turvotushartsi. Ota 0,5 mol Fmoc Asp (OtBu), liuotetaan se sopivaan määrään DMF:ää ja lisää se yllä olevaan hartsiin. Kun on sekoitettu tasaisesti, lisää 1,0 mol DIC:tä, 0,4 mol HOBt:tä ja 0,04 mol 4-N, N-dimetyylipyridiiniä. Sekoita reaktiota 6 tuntia, poista reaktioliuos, pese se kolme kertaa DMF:llä ja pese se kolme kertaa DCM:llä, jolloin saadaan Fmoc Asp (OtBu) - Wang -hartsi, jonka substituutioarvo on 0,41 mmol/g.
Ota 0,1 mol Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt -hartsia esimerkistä 4 (substituutioarvo noin 0,46 mmol/g), suojaa se 20 % PIP/DMF-liuoksella 25 minuutin ajan, pese ja suodata saadaksesi H-Asp (OtBu) -2-Clmo-hartsia ilman Fmoc.
Liuota 0,3 mol Fmoc Thr (tBu) ja 0,3 mol HOBt sopivaan määrään DMF:a; Ota vielä 0,3 mol DIC:tä ja lisää se hitaasti sekoittaen. Jatka sekoittamista 30 minuuttia ja lisää se yllä mainittuun H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt -hartsiin. Suorita kytkentäreaktio 120-300 minuutin ajan. Reaktion päätepiste määritetään indeeniketonimenetelmällä. Pese ja suodata ja suojaa sitten 20 % PIP/DMF-liuoksella 25 minuutin ajan. Pese ja suodata H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt -hartsin saamiseksi. Hanki peptidifragmentti 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe{18}}}}Trp{2} (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu} re-2-C{30}
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt-hartsi.
FAQ
1. Mitkä ovat perustavanlaatuiset erot Teduglutidin ja yleisten diabeteslääkkeiden (kuten GLP-1-agonistien) välillä?
Ydintavoite on erilainen kuin tavoite. Se vaikuttaa GLP-2-reseptoriin, ja sen päätehtävänä on edistää suolen limakalvojen korjausta ja sopeutumista pyrkien parantamaan ravinteiden imeytymistä sen sijaan, että se sääteleisi verensokeria ja painoa säätelemällä insuliinia tai ruokahalua.
2. Tarkoittaako sen käyttö sitä, että suonensisäinen ravitsemus voidaan lopettaa kokonaan?
Ei välttämättä. Hoidon tavoitteena on vähentää merkittävästi (eikä kokonaan eliminoida) riippuvuutta parenteraalisesta ravinnosta. Teho vaihtelee henkilöittäin, ja sitä on säädettävä asteittain yksilöllisen suoliston mukautumisen perusteella, ja suonensisäisen ravinnon määrää seurataan tarkasti.
3. Mitkä ovat tärkeimmät riskit?
Kriittisin riski, josta on huolehdittava, on suoliston liikakasvun kiihtyminen, joka voi aiheuttaa olemassa olevien maha-suolikanavan kasvaimien (mukaan lukien polyypit) nopeampaa kasvua tai lisätä mahdollisten kasvainten riskiä. Ruoansulatuskanavan kasvainten tiukka seulonta ja seuranta on suoritettava ennen hoitoa ja sen aikana.
4. Miten se vaikuttaa potilaiden elämänlaatuun?
Vähentämällä tai poistamalla riippuvuutta pitkittyneistä suonensisäisistä infuusioista päivittäin, potilaat voivat nauttia suuremmasta liikkumisvapaudesta, vähemmän infuusioon{0}} liittyvistä komplikaatioista (kuten infektioista, tromboosista) ja paremmista ruokavalioon liittyvistä psykologisista tunteistaan. Tätä on kuitenkin punnittava mahdollisia pitkäaikaisia-hoito- ja seurantataakoja vastaan.
Suositut Tagit: teduglutide cas 197922-42-2, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä