Liksisenatidipeptidi

Sen molekyylirakennetta on modifioitu hienosti GLP-1-reseptorin (klassinen B--luokan G-proteiiniin kytketty reseptori) sitomiseksi ja aktivoimiseksi solukalvolla, jolla on korkea spesifisyys ja affiniteetti, GPCR). Kun se sitoutuu reseptorin ekstrasellulaariseen domeeniin, se aiheuttaa syvän muutoksen reseptorin konformaatiossa aktivoiden siten kytkeytyneen eksitatorisen Gs-proteiinin. Gs-proteiini aktivoi tämän jälkeen adenylaattisyklaasin (AC) solukalvolla katalysoimalla ATP:n muuttumista toiseksi lähettilääksi, mikä johtaa jyrkkään ja annoksesta riippuvaiseen kasvuun solunsisäisessä syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) tasoissa.

Massiivinen cAMP:n kerääntyminen on koko signaalitransduktion keskus, joka myöhemmin aktivoi kaksi äärimmäisen kriittistä alavirran kulkureittiä rinnakkain: proteiinikinaasi A (PKA) -reitin ja cAMP:n suoraan aktivoiman vaihtoproteiinin 2 (Epac2) -signalointireitin. Näiden kahden reitin synergistinen vaikutus ei ainoastaan ​​säätele nopeasti eri ionikanavien aktiivisuutta edistääkseen rakkuloiden vapautumista, vaan myös edistää iletiinigeenien ilmentymistä transkription tasolla ja osallistuu haiman saarekesolujen proliferaatioon ja anti-apoptoottiseen suojaukseen.

Liraglutidin aiheuttama kohonneen cAMP:n induktio haiman saarekesoluissa laukaisee sarjan monimutkaisia ​​biokemiallisia kaskadireaktioita. Ensin se edistää kalsiumionien (Ca2+) vapautumista solunsisäisistä kalsiumvarastoaltaista, kuten endoplasmisesta retikulumista, samalla kun se sulkee ATP-herkkiä kaliumkanavia (K-ATP) solukalvolla PKA-fosforylaation kautta, mikä johtaa solukalvon depolarisaatioon. Tämä mahdollinen muutos edistää entisestään jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien (VDCC) avautumista solukalvolla, mikä johtaa nopeaan ekstrasellulaarisen Ca2+.

Paikallisen Ca2+pitoisuuden nousu laukaisi lopulta iletiiniä sisältävien mikrokuplien kulkeutumisen solukalvoon ja fuusion effluksin (eksosytoosin), mikä palautti tehokkaasti varhaisen (ensimmäisen vaiheen) iletiinin erityksen, joka oli yleensä vaurioitunut tyypin 2 diabeetikoilla.

Keskeinen asia tässä on, että Lysimabin eritystä edistävää prosessia säätelee tiukasti "glukoosiriippuvainen" mekanismi.

Tämä tarkoittaa, että vain silloin, kun veren glukoosipitoisuus kohoaa epänormaalisti (kuten hiilihydraattien kulutuksen jälkeen), vahvistunut cAMP-signaali voidaan todella muuttaa iletiinin erittymisen liikkeellepanevaksi voimaksi, kun solut tuottavat riittävästi ATP:tä glukoosiaineenvaihdunnan vuoksi. Päinvastoin, kun potilaalla on tyhjä vatsa tai heillä on normaali tai alhainen verensokeri, tämä biokemiallinen reitti on luonnollisesti "lepotilassa", ja sen iletiinin eritystä edistävä vaikutus heikkenee erittäin voimakkaasti tai jopa pysähtyy. Tämä luontainen "älykäs jarrutus" -mekanismi vähentää olennaisesti kuolemaan johtavan hypoglykemian riskiä klinikan käytännössä.

Tyypin 2 diabeetikko ei ole vain riittämättömän iletiinin erityksen sairaus, vaan myös epänormaalin hyperglukagonin erityksen sairaus. Haiman saarekesoluissa glukagonin virheellinen eritys estyy myös tiukasti glukoosiriippuvaisella tavalla. Tällä hetkellä akateeminen yhteisö uskoo, että tämä estävä vaikutus sisältää sekä lääkkeiden suoran vaikutuksen GLP-1-reseptoreihin solun pinnalla että paikallisen parakriinin eston stimuloimalla viereisiä soluja erittämään iletiiniä ja somatostatiinia.

Liksisenatidipeptidiedistää voimakkaasti glykogeenin hajoamista ja glukoneogeneesiä maksassa fysiologisissa olosuhteissa. Tukahduttamalla tehokkaasti aterian jälkeisen glukagonin nousua, endogeenisen glukoosin liiallinen tuotanto maksasta katkaistaan. Tämä "insulinotrooppinen + hypoglykeeminen" kaksoishormonin säätelyventtiili on ratkaisevan tärkeä aterian jälkeisten verensokerihuippujen hallinnassa lähteestä.

Tämä on sen ylpein "ydinase" lyhytvaikutteisena GLP{2}}1-reseptoriagonistina. Toisin kuin pitkävaikutteiset GLP-1-reseptoriagonistit, jotka vaikuttavat jatkuvasti reseptoreihin 24 tunnin ajan, pitkävaikutteiset formulaatiot voivat aiheuttaa nopean herkkyyden ja nopean toleranssin maha-suolikanavan vagushermoreseptoreissa (takyfylaksia) muutamassa viikossa. Niiden ajoittainen päivittäinen antaminen välttää täydellisesti tämän toleranssin, mikä mahdollistaa niiden kyvyn viivyttää mahalaukun tyhjenemistä pitkään. Pääasiassa aktivoimalla vagushermoon liittyviä hermoja maha-suolikanavassa, kylläisyyden tunne välittyy aivorunkoon.

Ja sitten vagushermo estää voimakkaasti mahalaukun sileän lihaksen peristaltiikkaa ja supistumista, mikä hidastaa merkittävästi ja jatkuvasti mahalaukun sisällön vapautumista pohjukaissuoleen. Tämä fyysinen "kuristava" vaikutus pidentää suuresti nopeutta, jolla ruoassa olevat hiilihydraatit hajoavat, imeytyvät ja pääsevät porttilaskimojärjestelmään ohutsuolessa olevien ruoansulatusentsyymien vaikutuksesta. Aterian jälkeisen glukoosin absorptiokäyrä on tasoitettu "jyrkästä huipusta" "loivaan mäkeen", mikä vähentää tehokkaasti aterian jälkeisiä verensokerin rajuja vaihteluita (glukoosiryömintä), mikä vähentää huomattavasti haiman saarekesolujen metabolista taakkaa.

Sen lisäksi, että liraglutidilla on rooli reunaelimissä, kuten haimassa ja maha-suolikanavassa, sillä on myös kyky ylittää BBB (BBB) ​​tai vaikuttaa suoraan periventrikulaarisiin elimiin, joissa on epätäydellinen BBB, kuten taka-alue (Area Postrema). Se voi vaikuttaa syvästi keskeisiin energia-aineenvaihdunnan ja kylläisyyden säätelykeskuksiin, kuten hypotalamuksen kaarevaan ytimeen (ARC). Hermosolujen synaptisella tasolla toisaalta POMC/ART (melanokortiini/kokaiiniamfetamiini sääntelemä transkripti) neuronit, jotka tuottavat signaaleja anoreksiasta ja kylläisyydestä, aktivoituvat suoraan.

Ja toisaalta NPY/AgRP-neuronit, jotka tuottavat nälkäsignaaleja, estyvät epäsuorasti. Säätelemällä tätä kaksinkertaista keskushermoston kiertoa potilaat voivat tehokkaasti parantaa kylläisyyden tunnetta syömisprosessin aikana, kehottaa heitä lopettamaan syömiskäyttäytymisensä etukäteen ja vähentämään psykologisesti halunsa syödä paljon kaloreita, kuten paljon sokeria ja runsaasti rasvaa. Tämä mekanismi, joka vähentää kokonaiskalorien saantia ylhäältä alas "aivosuolen akselin" kautta, ei ainoastaan ​​auta edelleen ylläpitämään koko kehon verensokerin homeostaasia, vaan myös saa aikaan kliinisesti hyödyllistä kevyttä tai kohtalaista painonpudotusta useimmille tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on ylipainoa ja lihavuutta.