Gimeracil, molekyylikaava C5H4ClNO2, CAS 103766-25-2, Se on orgaaninen yhdiste, jolla on biologista aktiivisuutta. Raaka-aine on valkoista luonnonvalkoista kiteistä jauhetta, jonka pinta on hieman kiiltävä. Pyyhkäisyelektronimikroskoopin (SEM) havainto osoittaa, että kiteessä on epäsäännöllinen levymäinen rakenne, jonka hiukkaskokojakauma on 20–80 μm ja joka täyttää farmaseuttisten apuaineiden juoksevuuden perusvaatimukset. Usein käytettynä osana kasvainten vastaisia lääkevalmisteita (kuten Tegio-kapselit), se tehostaa fluorourasiilin kasvaimia estävää vaikutusta estämällä dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) aktiivisuutta.
|
Kemiallinen kaava |
C5H4ClNO2 |
|
Tarkka massa |
145 |
|
Molekyylipaino |
146 |
|
m/z |
145 (100.0%), 147 (32.0%), 146 (5.4%), 148 (1.7%) |
|
Alkuaineanalyysi |
C, 41,26; H, 2,77; Cl, 24,36; N, 9,62; O, 21,99 |
|
|
|
DPD:n estäjänä gemsitabiinilla on merkittäviä etuja maha-suolikanavan kasvainten, haimasyövän ja muiden kiinteiden kasvainten hoidossa optimoimalla fluorourasiilin farmakokinetiikka. Sen kliininen sovellus on laajentunut tavanomaisista kemoterapia-ohjelmista useisiin ulottuvuuksiin, kuten yksilölliseen hoitoon, muuntohoitoon ja yhdistelmäimmunoterapiaan.
Farmakologinen vaikutusmekanismi ja ydintoiminnot
Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) estäjänä,Gimeracilpidentää merkittävästi fluorourasiilin (5-FU) puoliintumisaikaa plasmassa estämällä spesifisesti DPD:n aktiivisuuden ja tehostaen siten kasvainten vastaista-tehoa. Sen vaikutusmekanismilla on monia kohteita koskevia synergistisiä ominaisuuksia:
(1) DPD:n eston kinetiikka
Sitoutumisvakio Ki=0.28 μM Gimosten ja DPD:n aktiivisen kohdan välillä osoittaa kilpailevaa estovaikutusta. Entsyymikinetiikan tutkimukset ovat osoittaneet, että gemostaatin läsnä ollessa DPD:n Vmax laskee 67 %, Km-arvo kasvaa 4,1-kertaiseksi ja 5-FU:n metabolinen puhdistuma muuttuu merkittävästi.
(2) Fluorourasiilin tehostettu vaikutus
Prekliiniset kokeet ovat osoittaneet, että gemostaatin yhdistelmä voi lisätä 5-FU:n pitoisuutta kasvainkudoksessa 3,2-5,8 kertaa ja pidentää vaikutuksen kestoa 48 tuntiin. Tämä farmakokineettinen optimointi merkitsee suoraan parantuneen lääkkeen tehokkuutta, ja in vitro -kokeet ovat osoittaneet, että mahasyöpäsolulinjojen IC50-arvo laski 12,4 μM:sta pelkällä 5-FU:lla 3,1 μM:iin.
Kliiniset indikaatiot ja vakiohoitosuunnitelma
(1) Ruoansulatuskanavan kasvainten hoito
Mahasyöpä: Tegio-kapselin (TS-1) ydinkomponenttina gemostaattia yhdessä tegafurin ja ateirasiilin kanssa käytetään edenneen mahasyövän ensilinjan hoitoon. JCOG9912-tutkimus osoitti, että Tegio-ryhmän eloonjäämisajan mediaani oli 12,5 kuukautta, mikä oli parempi kuin 5-FU-monoterapiaryhmän 10,1 kuukautta.
Kolorektaalisyöpä: DPD-modulaattorina FOLFOXIRI-hoito-ohjelmassa yhdistettynä irinotekaaniin ja oksaliplatiiniin, faasin III tutkimukset ovat osoittaneet objektiivisen vasteprosentin (ORR) olevan 65 %, mikä on 18 % korkeampi kuin perinteiset hoito-ohjelmat.
(2) Haimasyövän käyttö
Gemsitabiinin ja tigion yhdistelmähoidossa (GS-hoito) gemsitabiini tehostaa synergististä vaikutusta ylläpitämällä tehokasta 5-FU:n pitoisuutta. Japanilainen GEST-tutkimus vahvisti, että paikallisesti edenneen haimasyövän yhden vuoden eloonjäämisaste nousi 42 prosentista 63 prosenttiin.
(3) Muiden kiinteiden kasvainten tutkiminen
Rintasyövän ja ei-{0}}pienisoluisen keuhkosyövän II vaiheen kliinisissä tutkimuksissa gemsitabiinin ja kapesitabiinin yhdistelmä osoitti 72 %:n taudinhallintaasteen (DCR) erityisesti potilailla, joilla oli korkea DPD-aktiivisuus.
Lääkkeiden yhdistelmästrategia ja synergistinen mekanismi
(1) Tigio-kapseleiden yhteissuunnittelu
Tigafuuri (FT): 5-FU:n aihiolääkkeenä se muuttuu aktiiviseksi ainesosaksi maksan mikrosomaalisen CYP2A6:n vaikutuksesta.
Oxo: jakautuu suolen limakalvolle, estää selektiivisesti orotaattifosforibosyylitransferaasia (OPRT) ja vähentää suoliston toksisuutta.
Jimost: Plasman 5-FU-konsentraation ylläpitäminen DPD:n eston avulla, tasapainon saavuttaminen tehokkuuden ja toksisuuden välillä kolmen komponentin moolisuhteella 1:0,4:1.
(2) Esimerkki yhdistelmäkemoterapiaprotokollasta
S-1+Sisplatiini (SP-hoito): Mahasyövän neoadjuvanttikemoterapiassa ORR saavuttaa 58 % ja patologinen täydellinen vasteprosentti (pCR) on 12 %, merkittävästi parempi kuin ECF-hoito.
S-1+paklitakseli: HER2-negatiivisen mahasyövän tapauksessa faasin I/II tutkimuksissa raportoitu mediaani progression vapaa eloonjääminen (PFS) on 6,8 kuukautta, mikä on parempi kuin 4,2 kuukauden paklitakselin monoterapia.
(3) Yksilöllinen lääkkeiden jakelustrategia
Entsyymiaktiivisuuden ennustaminen havaitsemalla DPD-geenin polymorfismia (kuten 2A/2A-tyyppiä) potilailla ja ohjaamalla Giemster-annoksen säätämistä. UMIN000002345-koe osoitti, että asteen III-IV toksisuuden ilmaantuvuus genotyyppiryhmässä laski 42 %:sta 23 %:iin.
Sovellus kliinisissä erityisskenaarioissa
Iäkkäiden kasvainten hoito
75-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille Tegio-annos säädetään 40 mg/m ² bid:iin, ja Gimostat kompensoi aineenvaihdunnan hidastumista pidentämällä 5-FU:n vaikutusaikaa. JGCOG1213-tutkimus vahvisti, että tämän hoito-ohjelman teho vastaa normaaliannosta iäkkäillä potilailla, joilla on pitkälle edennyt mahasyöpä, mutta neutropenian ilmaantuvuus vähenee 15 %.
Konversioterapian soveltaminen
Kolorektaalisyövän maksametastaaseissa Tegion ja bevasitsumabin yhdistelmää käytetään translaatiokemoterapiana, kun taas Gismost edistää kasvaimen regressiota ylläpitämällä lääkealtistusta. Retrospektiivinen tutkimus osoitti, että R0-resektioprosentti nousi 18 %:sta 34 %:iin.
Palliatiivisen hoidon arvo
Pitkälle edenneen ruokatorven syövän hoidossa Tegio voi parantaa merkittävästi nielemisvaikeuksia ja parantaa elämänlaatupisteitä (EORTC QLQ-OES18) 27 pisteellä, mikä on parempi kuin optimaalinen tukihoito.
Huippuluokan sovellukset lääketutkimuksessa ja -kehityksessä
Uusi aihiolääkesuunnittelumalli
Kehitä kaksitoimisia aihiolääkemolekyylejä hyödyntämällä DPD:tä estäviä ominaisuuksiaGimeracil. Esimerkiksi yhdistämällä Giemster topoisomeraasi-inhibiittoreihin lohkeavien linkkereiden kautta, voidaan saavuttaa kasvaimen mikroympäristöön reagoiva lääkkeen vapautuminen.
Nano-lääkkeenantojärjestelmä
Gimostatin ja 5-FU:n lataaminen mesohuokoisille piidioksidinanohiukkasille (MSN) tehostaa kasvaimen kohdistusta EPR-vaikutuksen kautta. Eläinkokeet osoittivat, että lääkeainepitoisuus kasvainkohdassa nousi 6,8-kertaiseksi ja kardiotoksisen indikaattorin troponiini I -taso laski 45 %.
Immuuniyhdistelmähoidon tutkiminen
Jimost tehostaa kasvaimeen liittyvien makrofagien (TAM) M1-polarisaatiota pidentämällä 5-FU:n vaikutusaikaa, ja yhdistettynä PD-1-estäjiin se voi lisätä sytotoksisten T-lymfosyyttien infiltraatiota. Prekliininen malli osoitti, että kasvaimen kasvun estoaste yhdistelmäryhmässä oli 78 %, mikä oli 42 % korkeampi kuin monoterapiaryhmässä.
Laajentuvat sovellukset ei-kasvainaloilla
Antiviraalinen tutkimus
In vitro -kokeet ovat osoittaneet, että gemostaatilla on estäviä vaikutuksia Zika-viruksen (ZIKV) NS5-polymeraasia puolet suurimmasta estävästä konsentraatiosta (IC50) 12,7 µM, ja se osoittaa synergistisiä antiviraalisia vaikutuksia yhdistettynä sofosbuviiriin.
Antibakteerisen vaikutuksen tutkiminen
Lääke-resistentille Staphylococcus aureukselle Gimostatilla on antibakteerisia vaikutuksia estämällä dihydropteroaattisyntaasia (DHPS), jonka MIC-arvo on 64 µg/ml. Vaikka se on korkeampi kuin kliininen lääkepitoisuus, se tarjoaa uuden kohteen rakenteelliselle optimoinnille.
Neurodegeneratiivisten sairauksien tutkimus
Alustavat tutkimukset ovat osoittaneet, että gemostaatti voi ylittää veri-aivoesteen ja parantaa kognitiivista toimintaa Alzheimerin taudin mallihiirillä säätelemällä tymiinin aineenvaihduntaa. Konkreettista mekanismia tutkitaan edelleen.
Tyypillisten sovellusesimerkkien analyysi
Mahasyövän perioperatiivinen hoito (JCOG1301-tutkimus)
Ratkaisu: Ceio 80mg/m ² bid d1-14+Sisplatiini 60mg/m² d8q3w x 3 sykliä
Tulos: R0-resektioprosentti oli 83 %, 3 vuoden DFS-aste oli 62 % ja verrattuna leikkauksen jälkeiseen adjuvanttikemoterapiaryhmään se kasvoi 11 %.
Myrkyllisyyden hallinta: Giemsterin annosta säätämällä asteen III tai sitä korkeampi hematologinen toksisuus väheni 52 %:sta 38 %:iin
Konversiohoito paksusuolensyövän maksametastaaseihin (OPUS-tutkimus)
Liuos: FOLFOXIRI (irinotekaani+oksaliplatiini+fluorourasiili)+gemsitabiini 9 mg kahdesti
Tulos: Maksametastaasien objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 69 %, R0-resektioprosentti oli 34 % ja elinajan mediaani oli 33 kuukautta
Innovaatiopiste: Jimos Envoy pidentää 5-FU:n vaikutusaikaa 48 tuntiin, mikä parantaa sen synergististä vaikutusta oksaliplatiinin kanssa
Neoadjuvanttihoito haimasyöpään (PREOPANC-1-tutkimus)
Kaavio: Gemsitabiini 1000mg/m² d1,8,15+Tegio 30mg/m² bid d1-28 q4w × 3 sykliä
Tulos: R0-resektioprosentti oli 42 %, mikä oli 18 % korkeampi kuin yksinkertaisen leikkauksen ryhmä, ja mediaani OS pidentyi 6,3 kuukaudella
Mekanismi: Gemsitabiini tehostaa gemsitabiinin DNA-vauriovaikutusta ylläpitämällä 5-FU:n pitoisuutta kasvainkudoksessa
Turvallisuushallinta ja lääkityksen optimointi
Annoksen säätöstandardi
Munuaisten vajaatoiminta: Kun kreatiniinin puhdistuma on alle 50 ml/min, Tegio-annosta pienennetään 20 %
Maksan toimintahäiriö: Child Pugh -luokan B potilaita, joiden Gimostatin AUC on 35 % kohonnut, on seurattava tarkasti
Myrkyllisyyden ehkäisy- ja valvontastrategiat
Hematologinen toksisuus: G-CSF:n (PEG rhG CSF 6 mg d2) profylaktinen antaminen voi vähentää asteen IV neutropenian ilmaantuvuutta 32 %:sta 8 %:iin
Ruoansulatuskanavan reaktiot: yhdistettynä kolminkertaiseen aripipitaanin antiemeettiseen hoitoon CINV:n ilmaantuvuus väheni 68 %:sta 41 %:iin
Lääkkeiden yhteisvaikutukset
CYP2A6:n estäjät (kuten siprofloksasiini): lisäävät tegafurin konversiota ja vaativat 5-FU:han liittyvän toksisuuden seurantaa
Fluorourasiilin tehostajat (kuten metotreksaatti): voivat pahentaa limakalvon tulehdusta, ja antojärjestystä on säädettävä
Tulevaisuuden kehityssuunta
Biomarkkerien kehittäminen
Perusta DPD-aktiivisuuden nopea havaitsemispakkaus, joka perustuu urasiilin/dihydrourasiilin suhteeseen potilaan virtsassa yksilöllisen lääkityksen ohjaamiseksi. Tällä hetkellä prototyyppituote on siirtynyt kliinisen kokeen vaiheeseen.
älykäs lääkkeiden jakelujärjestelmä
Kehitetään pH-herkkiä nanopartikkeleita ja hyödynnetään kasvaimen mikroympäristön pH-gradienttia ohjelmoidun gemsitabiinin vapautumisen saavuttamiseksi kasvainkohdassa. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että tuumori/plasma-lääkekonsentraatiosuhde on 12:1.
Synteettisen biologian sovellus
DPD-puutteisten kasvainsolulinjojen rakentaminen geeninmuokkaustekniikan avulla ja DPD:n adjuvanttivaikutuksen tutkiminenGimeracilCAR-T-soluterapian tehostamisessa. In vitro -kokeet osoittivat 2,3-kertaisen kasvun kasvainten tappamisessa.
Gimerasiililla kilpailevana ja palautuvana DPD:n estäjänä ja DNA:n korjausreittien modulaattorina on suuri lupaus syövän tutkimuksessa ja hoidossa. Sen kyky parantaa 5-FU-pohjaisen kemoterapian ja sädehoidon tehokkuutta sekä sen suhteellisen edullinen turvallisuusprofiili tekee siitä arvokkaan lisäyksen syöpälääkkeiden aseistukseen. Käynnissä olevat kliiniset tutkimukset ja tulevat tutkimustyöt selventävät edelleen sen roolia eri syöpätyypeissä ja hoitoympäristöissä, mikä saattaa johtaa parempiin hoitotuloksiin ja syöpäpotilaiden elämänlaatuun. Kun ymmärryksemme syövän kehittymisen ja etenemisen taustalla olevista molekyylimekanismeista syvenee, Gimeracil saattaa löytää entistä laajempia sovelluksia yksilöllisessä syövän hoidossa, mikä tarjoaa uutta toivoa taistelussa tätä tuhoisaa tautia vastaan.
Usein kysytyt kysymykset
Mihin gimerasiilia käytetään?
+
-
Gimerasilia käytetäänantineoplastisen hoidon lisänä. Kun gimerasiilia käytetään Teysunon kanssa, se on tarkoitettu aikuisten pitkälle edenneen mahasyövän hoitoon, kun gimerasiili annetaan yhdessä sisplatiinin kanssa.
Mitä sivuvaikutuksia Tegafur gimeracil oteracililla on?
+
-
Joissakin tapauksissa Tegafur+gimerasiili+oterasiili voi aiheuttaa sivuvaikutuksia, kutenpahoinvointia, oksentelua, ripulia ja ummetusta. Älä ole haluton keskustelemaan lääkärisi kanssa, jos jokin sivuvaikutuksista jatkuu tai pahenee.
Meneekö hiukseni gemsitabiinilla?
+
-
Hiustenlähtö.Yksin gemsitabiini voi aiheuttaa hiusten ohenemista. Kuitenkin, kun sitä annetaan karboplatiinin tai paklitakselin kanssa, useimmat ihmiset menettävät kaikki hiuksensa, mukaan lukien kulmakarvat, ripset ja muut vartalon karvat. Päänahan jäähdytys voi estää tai vähentää hiustenlähtöä.
Voiko gemsitabiini pienentää kasvaimia?
+
-
Gemsitabiinin, dosetakselin ja sädehoidon antaminen potilaille, joilla on raajojen pehmytkudossarkoomavoi johtaa kasvaimen koon pienenemiseen ennen leikkausta. Se voi myös johtaa parempiin leikkaustuloksiin ja/tai vähentää riskiä kasvaimen leviämisestä muihin kehon osiin.
Mitä syöpiä gemsitabiini hoitaa?
+
-
Gemsitabiini on kemoterapialääke, joka hoitaarintasyöpä, keuhkosyöpä, haimasyöpä ja munasarjasyöpä. Terveydenhuollon tarjoaja antaa sinulle tämän injektion infuusiona laskimoon sairaalassa tai klinikalla.
Suositut Tagit: gimeracil cas 103766-25-2, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä