Ll 37 Injektio

LL-37:n aminohapposekvenssi on:
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Sen molekyylipaino on 4,5 kDa, isoelektrinen piste 9,62, ja sillä on positiivinen varaus fysiologisessa pH:ssa. LL-37:n sekundaarisessa rakenteessa on amfifiilinen alfaheliksi, jossa on hydrofobinen alue N--päässä ja hydrofiilinen alue C-päässä. Tämä rakenne mahdollistaa sen sitoutumisen samanaikaisesti bakteerisolujen kalvojen hydrofobiseen lipidikerrokseen ja hydrofiiliseen fosfolipidipäähän muodostaen kalvon läpäiseviä huokosia tai häiritsemällä kalvon eheyttä, mikä johtaa solusisällön vuotamiseen ja kuolemaan. Lisäksi LL-37 voi myös estää bakteerien kasvua estämällä bakteerien nukleiinihappo- ja proteiinisynteesiä, häiritsemällä soluseinän synteesiä ja muita mekanismeja.

ll 37 Injektiosillä on estäviä tai bakteereja tappavia vaikutuksia grampositiivisiin bakteereihin (kuten Staphylococcus aureus ja Streptococcus), gramnegatiivisiin bakteereihin (kuten Escherichia coli ja Pseudomonas aeruginosa), sieniin (kuten Candida albicans) ja viruksiin (kuten HIV ja influenssavirus). Sen antibakteerinen mekanismi sisältää LL-37:n sitoutumisen bakteerikalvon anionisiin komponentteihin (kuten lipopolysakkaridit, LPS) positiivisten varausten kautta, muodostaen alfakierteisen rakenteen, joka on lisätty lipidikaksoiskerrokseen, mikä johtaa kalvon hajoamiseen tai transmembraanisten huokosten muodostumiseen (mattomalli tai pyöreä huokosmekanismi). LL-37 voi estää bakteerien biofilmien alkukiinnittymistä ja kypsymisprosessia, mikä parantaa antibioottien läpäisevyyttä biofilmin sisällä oleville bakteereille.

LL-37 ei ole vain antibakteerinen molekyyli, vaan myös tärkeä immuunijärjestelmää säätelevä tekijä. Sen toimintoihin kuuluu G-proteiiniin kytkettyjen signaalien aktivoiminen sitoutumalla formyylipeptidireseptoriin, kuten 1 (FPRL1), indusoimalla neutrofiilien, monosyyttien ja T-solujen migraatiota infektiokohtaan. Lisäksi LL-37 voi edistää kemokiinien, kuten IL-8:n ja MCP-1:n, erittymistä muodostaen positiivisen palaute-amplifikaatioimmuunivasteen. Akuutin infektiovaiheen aikana LL-37 aktivoi TLR7/8/9-signaloinnin plasmasoluissa, kuten dendriittisoluissa (pDC:t), ohjaten IFN-eritystä ja Th17-erilaistumista, mikä tehostaa antibakteerista immuniteettia;

LL-37:llä on kaksinkertainen rooli tuumorin muodostumisessa ja kehityksessä, ja sen vaikutus riippuu kasvaimen tyypistä ja mikroympäristöstä: munasarjasyövässä, keuhkosyövässä ja rintasyövässä LL-37 tehostaa kasvainsolujen invaasiota ja edistää epiteelin mesenkymaalista transformaatiota (EMT) aktivoimalla EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2-reittiä; Samaan aikaan LL-37 voi värvätä mesenkymaalisia kantasoluja (MSC:t) erittämään tekijöitä, kuten VEGF:ää ja IL-6:ta, muodostaen angiogeenisen ja immunosuppressiivisen mikroympäristön, joka nopeuttaa kasvaimen etenemistä. Melanoomassa LL-37 estää kasvaimen kasvua tehostamalla antigeenin esiintymistä ja T-solujen infiltraatiota;

Ihon ja pehmytkudosten infektio: LL-37:n antibakteeriset ja haavaa parantavat vaikutukset tekevät siitä ehdokaslääkkeen palovammojen ja diabeteksen aiheuttamien jalkahaavojen hoitoon. Kliinisessä tutkimuksessa LL-37 paikallisesti käytettävä formulaatio lyhensi merkittävästi haavan paranemisaikaa ja vähensi antibioottien käyttöä.
Hengitystieinfektio: LL-37-inhalaatioformulaatiota voidaan käyttää kroonisen Pseudomonas aeruginosa -infektion hoitoon potilailla, joilla on kystinen fibroosi. LL-37 voi parantaa infektioiden puhdistumaa häiritsemällä biofilmejä ja parantamalla antibioottien läpäisevyyttä.

Psoriaasi: LL-37 ilmentyy voimakkaasti psoriaattisissa leesioissa ja aktivoi TLR9:n muodostamalla komplekseja oman DNA:nsa kanssa, mikä saa pDC:t erittämään IFN:n ja Th17:n erilaistumista. LL-37:ään kohdistuvien vasta-aineiden, kuten neutraloivan vasta-aineen IMS-1:n, on osoitettu vaiheen II kokeissa alentavan PASI-pisteitä (keskimääräinen parannus 40 %).
Atooppinen ihottuma (AD): AD:a sairastavilla lapsilla on vähentynyt TLR2:n ja LL-37:n ilmentyminen, mikä johtaa ihon suojan heikkenemiseen ja lisääntyneeseen infektioriskiin. D-vitamiini voi edistää LL-37:n ilmentymistä TLR2-reitin kautta, ja tulevaisuudessa LL-37:ään liittyviä lääkkeitä voidaan suunnitella auttamaan AD-vitamiinihoitoa.
Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD): Pieni annos LL-37 estää suoliston limakalvon tulehdusta TLR9-ERK-reitin kautta, kun taas korkea pitoisuus voi edistää fibroosia. Paikallisten hitaasti vapauttavien formulaatioiden (kuten paksusuoleen kohdistetut nanopartikkelit) tehoa ja turvallisuutta arvioidaan parhaillaan.

Iskeeminen sydänsairaus: Shokkiaaltohoito (SWT) voi vapauttaa LL-37:n mekaanisella paineella, aktivoida TLR3:n indusoidakseen verisuonten regeneraation ja iskeemisen sydänlihaksen regeneraation ja estää sydänlihaksen arpien muodostumista. Tämä löytö on avannut uuden kentän antimikrobisten peptidien sovellukselle.
Alzheimerin tauti (AD): LL-37 on endogeeninen kloridikanavaproteiini 1:n (CLIC1) agonisti, joka voi aktivoida CLIC1-kanavia, aiheuttaa neurotoksisia vaikutuksia gliasoluihin ja indusoida AD:n kaltaisia ​​patologisia fenotyyppejä hiirissä. Interventiosta CLIC1-LL-37-vuorovaikutukseen voi tulla uusi kohde AD-hoidolle.