Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. on yksi kokeneimmista icatibantin valmistajista ja toimittajista Kiinassa. Tervetuloa korkealaatuisen ikatibantin tukkumyyntiin täällä tehtaalta. Hyvä palvelu ja kohtuullinen hinta on saatavilla.
Ikatibanttion keinotekoisesti syntetisoitu peptidilääke, jonka molekyylikaava on C59H89N19O13S ja jonka molekyylipaino on 1304,54. Lääke koostuu 18 aminohaposta, mukaan lukien useat ei-luonnolliset aminohapot, kuten D-arginiini (D-Arg), tiatsolialaniini (Thi), D-tertiäärinen leusiini (D-Tic) ja ornitiini (Oic). Sen ainutlaatuinen aminohappojärjestely antaa sille erityisen biologisen aktiivisuuden, kuten steerisen esteen aiheuttamisen modifioimalla aminohappoja sitoutumisspesifisyyden parantamiseksi kohdereseptoreihin.
tuotteet Lomake
Icatibant COA
 |
||
| Analyysitodistus | ||
| Yhdistelmänimi | Ikatibantti | |
| Luokka | Farmaseuttinen laatu | |
| CAS-nro | 130308-48-4 | |
| Määrä | 78g | |
| Pakkausstandardi | PE-pussi + Al-foliopussi | |
| Valmistaja | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Erä nro | 202512090051 | |
| MFG | 9. joulukuuta 2025 | |
| EXP | 8. joulukuuta 2028 | |
| Rakenne |
|
|
| Tuote | Yritysstandardi | Analyysin tulos |
| Ulkonäkö | Valkoinen tai lähes valkoinen jauhe | Mukautunut |
| Vesipitoisuus | Vähemmän tai yhtä suuri kuin 5,0 % | 0.32% |
| Kuivaushäviö | pienempi tai yhtä suuri kuin 1,0 % | 0.17% |
| Raskasmetallit | Pb Vähemmän tai yhtä suuri kuin 0,5 ppm | N.D. |
| Kuten pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Pienempi tai yhtä suuri kuin 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Vähemmän tai yhtä suuri kuin 0,5 ppm | N.D. | |
| Puhtaus (HPLC) | Suurempi tai yhtä suuri kuin 99,7 % | 99.8% |
| Yksittäinen epäpuhtaus | <0.8% | 0.54% |
| Mikrobien kokonaismäärä | Vähemmän tai yhtä suuri kuin 750 cfu/g | 90 |
| E. Coli | Vähemmän tai yhtä suuri kuin 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanoli (GC:n mukaan) | Vähemmän tai yhtä suuri kuin 5000 ppm | 500 ppm |
| Varastointi | Säilytä suljetussa, pimeässä ja kuivassa paikassa alle 2-8 asteessa | |
|
|
||
|
|
||
kemialliset tiedot
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Se on synteettinen peptidi, joka koostuu 10 aminohaposta (molekyylikaava: C₅H₈N₁O₁IIIS, molekyylipaino: 1304,5), joka sisältää 5 ei-luonnollista aminohappoa (kuten D-Tic, Hyp, Thi jne.) ainutlaatuisella biologisella rakenteella ja niillä. Sen aminohapposekvenssi on Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, jossa:
D-Tic (D-2,3-diaminopropionihappo) ja Oic (oktahydroindoli-2-karboksyylihappo) ovat ei-luonnollisia aminohappoja, jotka optimoivat reseptorin sitoutumiskykyä steerisen esteen ja varauksen jakautumisen kautta;
Hyp (hydroksiproliini) ja Thi (tiatsolialaniini) lisäävät affiniteettiaan reseptoreihin vetysidosten ja hydrofobisten vuorovaikutusten kautta;
Arg (arginiini) -tähteet jäljittelevät bradykiniinin C--terminaalista rakennetta ja muodostavat suolasillan B₂-reseptorin happaman taskun kanssa.
Tertiäärinen rakenne:Ikatibanttilaskostuu spesifiseksi kolmiulotteiseksi konformaatioksi aminohapposivuketjujen, ioni- ja vetysidosten välisten hydrofobisten vuorovaikutusten kautta, mikä tekee siitä erittäin komplementaarisen B2-reseptorin sitoutumiskohdan kanssa. Sen affiniteetti (Ki=0.798 nM) on samanlainen kuin bradykiniinin (Ki=0.3 nM), ja se voi vastustaa bradykiniinilyaasin aiheuttamaa hajoamista. Sen teho on 2-3 kertaa suurempi kuin aikaisemmat antagonistit (kuten Hoe 140).
Se on voimakas selektiivinen bradykiniini B2-reseptorin antagonisti, jonka toimintamekanismin ydin on estää bradykiniinin sitoutuminen B2-reseptoriin, mikä estää bradykiniinin välittämää vasodilataatiota, lisääntynyttä läpäisevyyttä ja tulehdusvastetta, mikä lievittää nopeasti perinnöllisen angioedeeman (HAE) akuutteja oireita.
Bradykiniini B ₂ -reseptorien fysiologiset toiminnot ja patologiset roolit
B2-reseptorit kuuluvat G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien (GPCR) perheeseen, ja ne ovat laajalti jakautuneita verisuonten endoteelisoluissa, sileissä lihassoluissa, sensorisissa hermopäätteissä sekä elimissä, kuten munuaisissa ja keuhkoissa. Aktivoinnin jälkeen se katalysoi fosfatidyyli-inositoli-4,5-difosfaatin (PIP ₂) hydrolyysiä G q -proteiiniin kytketyn fosfolipaasi C (PLC) -reitin kautta, jolloin syntyy inositolitrifosfaattia (IP ∝) ja diasyyliglyserolia (DAG), jotka puolestaan:
Solunsisäinen kalsiumionien vapautuminen: IP3 sitoutuu endoplasmisen retikulumin IP3-reseptoreihin aiheuttaen Ca ² ⁺ -effluksia ja aktivoiden kalmoduliinista (CaM) - riippuvaisia entsyymejä (kuten typpioksidisyntaasi ja endoteelin NO-syntaasi), mikä edistää verisuonten laajentumista;
Proteiinikinaasi C:n (PKC) aktivointi: DAG aktivoi PKC:tä, indusoi verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja solujen välisen adheesiomolekyylin (ICAM-1) ilmentymistä ja lisää verisuonten läpäisevyyttä;
Tulehdusvälittäjien vapautuminen: Edistä tulehdustekijöiden, kuten interleukiini-6 (IL-6) ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF-) vapautumista ydintekijä kappa B (NF - κ B) -reitin kautta.
HAE on autosomaalinen hallitseva geneettinen sairaus, joka johtuu C1-esteraasi-inhibiittorin (C1-INH) puutteesta tai toiminnallisesta poikkeavuudesta. C1 INH on plasman seriiniproteaasin estäjä, joka voi estää kallikreiinin kallikreiinijärjestelmän (KKS) yliaktivoitumisen. Kun C1 INH -vika:
Kininaasin tehostunut aktiivisuus: katalysoi korkean molekyylipainon kininogeenin (HMWK) muuttumista bradykiniiniksi;
Bradykiniinin kertyminen: bradykiniini aktivoi B2-reseptoreita aiheuttaen verisuonten laajentumista, lisääntynyttä läpäisevyyttä ja tulehdusreaktioita, jotka johtavat ihonalaiseen tai limakalvon alle ei-kutisevaan turvotukseen (yleensä kasvoissa, raajoissa, sukupuolielimissä, maha-suolikanavassa ja ylemmissä hengitysteissä);
Kurkun turvotuksen riski: Kurkun limakalvon turvotus voi aiheuttaa tukehtumisen ja on pääasiallinen kuolinsyy HAE:ssä.
Vaikutusmekanismi: Estää bradykiniini-B ₂ -reseptoriakselin
Sitoutumalla kilpailevasti B2-reseptoreihin bradykiniinin biologiset vaikutukset estyvät, ja spesifinen mekanismi on seuraava:
Kilpailee bradykiniinin kanssa sitoutumisesta samaan B2-reseptorin sitoutumiskohtaan (sijaitsee reseptorin transmembraanidomeenin solunulkoisessa silmukassa), sen sitoutumiskykyyn vaikuttavat seuraavat tekijät:
Stereoskooppinen konformaatiokomplementaarisuus: Sen kolmiulotteinen rakenne on hyvin samanlainen kuin bradykiniinin rakenne, erityisesti suolasilta, joka muodostuu C--terminaalisen arginiinitähteen ja reseptorin happaman taskun välille.
Ei-luonnollisten aminohappojen modifiointi: D-Tic ja Oic estävät bradykiniinilyaasin lähestymisen steerisen esteen kautta, mikä pidentää lääkkeen vaikutusaikaa;
Korkean affiniteetin sitoutuminen: Ki-arvo (0,798 nM) on lähellä bradykiniinin (0,3 nM) arvoa, joka voi tehokkaasti korvata sitoutuneen bradykiniinin.
Farmakokineettiset ominaisuudet tekevät siitä ihanteellisen terapeuttisen lääkkeen akuuteihin HAE-kohtauksiin:
Nopea imeytyminen: Ihonalaisen 30 mg:n injektion jälkeen veren lääkeaineen huippupitoisuus (Cmax ≈ 10 μg/ml) saavutetaan 30 minuutissa, ja absoluuttinen hyötyosuus on 97 %;
Lyhyen
Metabolinen riippumattomuus: riippumaton sytokromi P450 (CYP450) -entsyymeistä, pääasiassa peptidaasit hydrolysoivat inaktiivisiksi metaboliiteiksi, erittyvät virtsan (5 % -6 %) ja ulosteiden kautta;
Annoksen säätäminen: Iäkkäiden potilaiden puhdistuma laskee 40–60 %, ja annos on puolitettava (15 mg), jotta lääkeaine ei kertyisi.
Signaalitien tukos
Se estää alavirran signalointia sitoutumalla B2-reseptoreihin seuraavien reittien kautta:
Inhiboi PLC-aktivaatiota: estä PIP2-hydrolyysi, vähennä IP∝- ja DAG-muodostusta, mikä estää solunsisäisen kalsiumionien vapautumisen ja PKC-aktivoinnin;
Vähennä verisuonten läpäisevyyttä: estämällä Ca ²⁺/CaM-riippuvaista NO-syntaasia, vähennä NO-tuotantoa ja lievitä verisuonten laajentumista;
Tulehdusvasteen estäminen: Estämällä NF - κ B -reitin ja vähentämällä tulehdustekijöiden, kuten IL-6 ja TNF - vapautumista, voidaan lievittää kudosturvotusta ja kipua.
Kliininen sovellus
Se on kolmas FDA:n hyväksymä HAE-hoitolääke (2011), ja sen teho on validoitu kolmella satunnaistetulla kontrolloidulla kaksoissokko-kokeella (FAST-1, FAST-2, FAST-3):
Symptom relief time: median time 2.0-2.5 hours (placebo group>4 tuntia);
Alkamisen kesto: lyhennetty 10-12 tunnista 4-6 tuntiin;
Pitkäaikainen hoito: FAST-3-tutkimus osoitti, että potilaiden kuukausittaisten kohtausten määrä väheni yli 50 % lähtötasoon verrattuna.
Antagonisoimalla selektiivisesti bradykiniini B2-reseptoria, vasodilataatio, lisääntynyt läpäisevyys ja bradykiniinin välittämä tulehdusvaste estetään, mikä helpottaa nopeasti akuuttien HAE-kohtausten oireita. Sen ainutlaatuinen molekyylirakenne, tehokkaat farmakokineettiset ominaisuudet ja hyvä turvallisuus tekevät siitä HAE-hoidon ydinlääkkeen.
Vaikutusmekanismi ja farmakologiset ominaisuudet
1. Kohde ja toimintapolku
Ikatibanttion bradykiniini B2-reseptorien voimakas selektiivinen antagonisti. Bradykiniini on yhdeksän peptidi, joka ylituottuu HAE-potilailla C1-esteraasiestäjien (C1-INH) puutteen tai toimintahäiriön vuoksi. Bradykiniini aktivoi B2-reseptorin, laukaisee fosfolipaasi C (PLC) -signalointireitin ja edistää solunsisäisen inositolitrifosfaatin (IP3) lisääntymistä vapauttaen siten kalsiumioneja, mikä aiheuttaa verisuonten laajenemista, lisääntynyttä verisuonten läpäisevyyttä ja tulehdusvälittäjien vapautumista, mikä lopulta johtaa kipuun, paikalliseen kudostulehdukseen. Sitoutumalla kilpailevasti B2-reseptoreihin ja estämällä bradykiniinin biologiset vaikutukset, HAE-oireet voidaan lievittää nopeasti.
2. Farmakokineettiset ominaisuudet
Imeytyminen ja jakautuminen: Ihonalaisen 30 mg:n injektion jälkeen absoluuttinen hyötyosuus saavutti 97 % ja veren lääkepitoisuus saavutti huippunsa (Cmax) 30 minuutissa. Nuorten ja terveiden urosten jakautumistilavuus on 0,25 l/kg ja plasman proteiineihin sitoutumisaste on alle 44 %, mikä osoittaa, että se on jakautunut laajalti kudosrakoihin.
Metabolia ja erittyminen: Aineenvaihdunta ei perustu sytokromi P450 (CYP450) -entsyymijärjestelmään, vaan peptidaasit hydrolysoivat sen inaktiivisiksi metaboliiteiksi, jotka erittyvät pääasiassa virtsan (5 % -6 %) ja ulosteiden kautta. Sen terminaalinen puoliintumisaika on 1,2-1,5 tuntia, mutta sen tehon kesto voi olla 6-8 tuntia.
Se on synteettinen peptidilääke, jonka molekyylikaava on C₅9H89N19O1∝S, molekyylipaino 1304,5, koostuu 10 aminohaposta, mukaan lukien 5 ei-luonnollista aminohappoa (kuten D-Tic, Hyp jne.). Sen kemiallinen synteesi vaatii kiinteän -faasipeptidisynteesi (SPPS) -teknologiaa, jonka ydinvaiheet sisältävät hartsin kantajan valinta, aminohappojen kytkeminen, pilkkominen ja puhdistus.
1. Synteettinen reittisuunnittelu: asteittainen laajentaminen C-päästä N--päähän
Synteesi noudattaa klassista peptidisynteesin strategiaa -, jossa aminohapot kytketään yksitellen C--päästä (karboksyylipää) N--päähän (aminopää). Tarkat vaiheet ovat seuraavat:
Hartsin kantajan valinta
Yleisesti käytetty Wang-hartsi tai HMP-hartsi sisältää pinnallaan aktiivisia hydroksyyliryhmiä, jotka voivat muodostaa esterisidoksia aminohappojen karboksyyliryhmien kanssa polypeptidiketjujen kiinteän -faasin ankkuroimiseksi. Esimerkiksi eräässä patentissa käytetään Fmoc Arg (NO ₂) - Wang-hartsia, jonka substituutioaste on 0,8 mmol/g, lähtöaineena ja kiinnittää ensimmäisen aminohapon (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) hartsiin esteröintireaktion avulla.
Fmoc-suojaryhmän poisto
Käsittele hartsia 20-prosenttisella piperidiini/DMF-liuoksella poistaaksesi Fmoc-suojaryhmän aminohappojen N-päästä ja paljastaaksesi aktiiviset aminoryhmät. Esimerkiksi synteesiprosessin aikana on tarpeen varmistaa Fmoc-ryhmien täydellinen poistaminen 10 toistetun "sekoitusliukenemisreaktion" vaiheen kautta.
Aminohappokytkentä yksitellen
Konjugoi suojatut aminohapot järjestyksessä, tavallisesti käyttämällä HBTU/HOBt/DIPEA-järjestelmää kytkentäreagenssina. Esimerkiksi etibanttihartsin synteesissäikatibanttion tarpeen kytkeä peräkkäin Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH jne. Jokaisen kytkennän jälkeen reaktion päätepiste on tunnistettava käyttämällä indeeniketonien kytkentämenetelmää sen varmistamiseksi, että co-9% tehokkuus on suurempi.
Halkeilu ja suojauksen poisto
Kun kaikki aminohappokonjugaatit oli saatu valmiiksi, peptidi irrotettiin hartsista käyttämällä trifluorietikkahapon (TFA) ja lyysipuskurin seosta (TFA/fenoli/TIS/vesi =95:2,5:0,5) samalla kun poistettiin sivuketjun suojaryhmät (kuten tBu, Pbf jne.). Esimerkiksi tietyssä menetelmässä 130,1 g etibantti Wang-hartsia saatetaan reagoimaan 15 asteessa 3 tunnin ajan, ja krakkauksen jälkeen saadaan 80,2 g raakatuotetta, jonka puhtaus on 55,0 %.
2. Avainteknologia: ei-luonnollisten aminohappojen tarkka lisääminen
Rakenne sisältää useita ei-luonnollisia aminohappoja ja sen synteesi edellyttää seuraavien teknisten ongelmien ratkaisemista:
D-Tic:n esittely
D-Tic (oktahydroindoli-2-karboksyylihappo) on jäykkä syklinen aminohappo, ja sen lisääminen vaatii erityisiä kytkentäolosuhteita. Esimerkiksi tietty patentti käyttää Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH-dipeptidifragmentteja kytkemiseen, mikä vähentää merkittävästi puuttuvien peptidiepäpuhtauksien (kuten des-D-Tic-etibantin) muodostumista.
Tämä on stereoskooppinen ohjaus
Thi (tiatsolialaniini) sisältää rikkiatomeja ja on altis rasemisoitumiselle. Optimoimalla kytkentäreagenssit (kuten DIC/HOBt) ja reaktiolämpötila (huoneenlämpötila), raseemiset epäpuhtaudet (kuten D-Thi-ertiban) voidaan kontrolloida alle 0,03 %:n.
Arg sivuketjun suoja
Arginiinin sivuketju sisältää guanidiiniryhmiä ja se on suojattava Pbf- tai NO 2 -ryhmillä. Esimerkiksi Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp käyttäminen synteesiprosessissa viimeisenä aminohappona voi vähentää puuttuvien peptidiepäpuhtauksien (kuten des-D-Arg{6}}ertiban) muodostumista.
3. Optimointistrategia: Paranna saantoa ja puhtautta
Dipeptidifragmenttistrategia
Dipeptidifragmenttien (kuten Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic{-OH) esisyntetisointi kahdesta vierekkäisestä aminohaposta voi vähentää puuttuvia peptidiepäpuhtauksia kytkentävaiheessa. Esimerkiksi tietty menetelmä vähentää epäpuhtauksien kokonaispitoisuutta 8,2 %:sta 1,5 %:iin käyttämällä dipeptidifragmentteja.
Halkeiluolosuhteiden optimointi
Krakkausliuoksen koostumuksen säätäminen (kuten fenolin osuuden lisääminen) ja reaktioaika voi parantaa raakatuotteen puhtautta. Esimerkiksi tietyssä patentissa käytetään krakkausliuosta, jossa on TFA/fenoli/TIS/vesi=92.5:2,5:2,5 raakatuotteen puhtauden lisäämiseksi 55,0 %:sta 81,7 %:iin.
Innovaatio puhdistusprosessissa
Puhdistus kaksivaiheisella käänteisfaasikromatografialla: ensimmäisessä vaiheessa käytetään 0,1 % TFA/vesi asetonitriiligradienttieluointia ja toisessa vaiheessa 0,15 % ammoniumasetaattiliuos asetonitriiligradienttieluointia, mikä johtaa yli 99,5 % etibantin puhtauteen. Esimerkiksi tietty menetelmä lisää saantoa 55,2 %:sta 75 %:iin kaksivaiheisen puhdistuksen avulla.
4. Teollinen sovellus: Kustannusten ja tehokkuuden tasapainottaminen
Hartsin vaihto ja kierrätys
Edullisten{0}}hartsikantajien (kuten polystyreenipolyetyleeniglykolikopolymeerien) kehittäminen voi vähentää raaka-ainekustannuksia. Esimerkiksi tietyssä patentissa käytetään kierrätettävää hartsia, mikä alentaa yhden erän kustannuksia 30 %.
Jatkuvan virtauksen synteesitekniikka
Mikroreaktorien tai kiinteäpetireaktorien käyttöönotto aminohappokytkennän jatkuvan tuotannon saavuttamiseksi ja synteesisyklin lyhentämiseksi. Esimerkiksi eräs yritys on lyhentänyt yksittäisen erän synteesiaikaa 72 tunnista 24 tuntiin jatkuvavirtaustekniikan avulla.
Vihreä kemiallinen prosessi
Käytä vähän myrkyllisiä liuottimia (kuten etyyliasetaattia dikloorimetaanin sijaan) ja katalyyttejä (kuten entsyymikatalysoitua kytkentää) ympäristön saastumisen vähentämiseksi. Esimerkiksi tutkimuksessa käytettiin lipaasikatalysoimaa kytkentää liuottimen käytön vähentämiseksi 50 %.
Kemiallinen synteesiIkatibanttivaatii kiinteän-faasin peptidisynteesiteknologiaa, joka keskittyy ei-luonnollisten aminohappojen tarkkaan lisäämiseen, katkaisuolosuhteiden optimointiin ja puhdistusprosessien kehittämiseen.
Suositut Tagit: icatibant, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä