Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. on yksi kokeneimmista palonosetron hcl cas 135729-62-3 valmistajista ja toimittajista Kiinassa. Tervetuloa korkealaatuiseen palonosetron hcl cas 135729-62-3 -tukkumyyntiin täällä tehtaalta. Hyvä palvelu ja kohtuullinen hinta on saatavilla.
Palonosetroni hclon erittäin selektiivinen ja tehokas toisen -sukupolven 5-HT₃-reseptorin antagonisti. Sen ainutlaatuinen isokinoliinirengasjärjestelmä ja tiatsolirunko molekyylirakenteessa antavat sille kineettisen edun ensimmäisen -sukupolven lääkkeisiin verrattuna. Tämä lääke sitoutuu 5-HT₃-reseptoriin suurella affiniteetilla allosteerisen säätelymekanismin kautta, estäen vain perifeeristen emättimen hermopäätteiden virityksen välittymisen, mutta mikä tärkeämpää, se voi suoraan estää oksentelukeskuksen reseptorin aktivoitumisen ytimessä, jolloin saavutetaan sekä perifeerinen keskushermosto että antiemeettinen hallinta. Sen merkittävin ominaisuus on negatiivinen synergiavaikutus -, kun lääke sitoutuu reseptorin alayksikköön, se saa aikaan muutoksen koko reseptorin konformaatiossa, mikä vähentää merkittävästi muiden agonistien sitoutumiskykyä viereisiin kohtiin. Tämä "ammatti lukitsee pois" -mekanismi takaa jatkuvan ja vakaan antiemeettisen vaikutuksen. Verrattuna lyhytvaikutteisiin lääkkeisiin, kuten ondansetroniin, palonosetronin eliminaation puoliintumisaika elimistössä on noin 40 tuntia, ja sillä on potentiaalisia ristiinhiboivia vaikutuksia P-aineen välittämään NK-1-hermopolkuun. Tämä tekee sen ennaltaehkäisevästä vaikutuksesta kemoterapian aiheuttamaan viivästyneeseen oksenteluun erityisen näkyvästi. Yksittäinen 0,25 mg:n suonensisäinen anto voi jatkuvasti aiheuttaa estäviä vaikutuksia koko riskijakson ajan (akuutit ja viivästyneet vaiheet), ja tämä farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan erinomainen integraatio vahvistaa sen korvaamattoman kulmakiven aseman erittäin emetogeenisissa kemoterapia-ohjelmissa.
|
|
|
|
Kemiallinen kaava |
C19H25CIN2O |
|
Tarkka massa |
332 |
|
Molekyylipaino |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Alkuaineanalyysi |
C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81 |
Palonosetroni HCl, erittäin spesifisenä 5-HT3 (5-hydroksitryptamiini 3) -reseptorin antagonistina, on osoittanut erinomaisen tehokkuuden lääketieteen alalla, erityisesti kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun (CINV) hoidossa. Sen molekyylirakenne on nerokkaasti suunniteltu sitomaan ja salpaamaan tiukasti 5-HT3-reseptoreita. Tämä vahva affiniteetti varmistaa, että lääke voi tehokkaasti estää 5-HT:n (5-hydroksitryptamiinin) välittämän oksennusrefleksin, samalla välttäen tarpeettomia vuorovaikutuksia ei-kohdereseptorien kanssa. Siksi sillä ei juuri ole affiniteettia muihin reseptorityyppeihin tai sillä on vain erittäin alhainen affiniteetti, mikä vähentää huomattavasti sivuvaikutusten riskiä.
5-HT3-reseptoreilla on ratkaiseva rooli ihmiskehossa, ja ne jakautuvat pääasiassa hermoston avainalueille, jotka ovat vastuussa oksentelurefleksin säätelystä, mukaan lukien pitkittäisytimen oksennuskeskus ja kemoreseptorialue sekä perifeeriset vagushermopäätteet. Nämä alueet ovat elintärkeitä normaaleiden fysiologisten toimintojen ylläpitämiselle, mutta ne ovat myös pääasiallisia vaikutuskohteita kemoterapian aiheuttamassa pahoinvointissa ja oksentamisessa.
Kun kemoterapialääkkeet tulevat kehoon, ne stimuloivat ohutsuolen kromafiinisoluja vapauttamaan suuria määriä 5-HT:tä. Nämä vapautuneet 5-HT:t sitoutuvat myöhemmin 5-HT3-reseptoreihin, jotka sijaitsevat vagushermon afferenteissa säikeissä, aktivoiden joukon monimutkaisia neurofysiologisia vasteita, mikä lopulta johtaa oksentelurefleksin esiintymiseen. Tämä prosessi ei ainoastaan aiheuta suurta epämukavuutta potilaille, vaan se voi myös vaikuttaa kemoterapian hoitomyöntyvyyteen ja tehokkuuteen.
Palonosetronihydrokloridi voi tehokkaan ja selektiivisen 5-HT3-reseptoriantagonisminsa ansiosta estää tehokkaasti 5-HT:n sitoutumisen näihin reseptoreihin, mikä estää oksentelurefleksin alkamista ja ylläpitoa ja tarjoaa tehokkaan antiemeettisen suojan potilaille, jotka saavat kemoterapiaa. Lisäksi palonosetronihydrokloridi voi vähäisten sivuvaikutustensa vuoksi parantaa potilaiden elämänlaatua, jolloin he voivat suorittaa kemoterapiakursseja sujuvammin.
Synteesimenetelmät
Reitti 1
Se on lyhyt johdatus palonosetronihydrokloridin synteesiin 1,8-naftaleenidikarboksyylihappoanhydridistä lähtöaineena.
1,8-naftaleenidikarboksyylihappoanhydridi + H2→ 1,8-naftaleenidikarboksyylihappo
1,8-naftaleenidikarboksyylihappoanhydridi reagoi ensin laimean suolahapon kanssa etanoli-vesiliuoksessa (v/v=3:2). Kun on lisätty sopiva määrä palladium (Pd/C) katalyyttiä ja dispergoitu se hiileen, suoritetaan hydrausreaktio vastaavan 1,8-naftaleenidikarboksyylihapon (NPA) saamiseksi. Tämä vaihe on pääasiassa tarkoitettu pelkistämään anhydridien karbonyyliryhmä aldehydien karbonyyliryhmäksi.
C12H8O4+ NH3→ 1,8-naftyylietikkahappo
Liuota vaiheessa 1 saatu NPA ammoniakkiveden/isopropanolin sekaliuokseen ja anna reagoida korkeassa paineessa vastaavan aminohapon (NAP) saamiseksi. Reaktiolämpötilan ja -ajan säätelyllä on merkittävä vaikutus saantoon ja tuotejärjestelmään.
1,8-naftyylietikkahappo + SOCl2→ 1,8-naftyyliasetyylikloridi
Anna vaiheessa 2 saatu NAP reagoida kloorisulfiitin (SOCl2) vastaavan sulfonyylikloridikompleksin saamiseksi. Tämän prosessin aikana tulee välttää veden pääsyä reaktiojärjestelmään, jotta se ei vaikuta reaktioon.
1,8-naftyyliasetyylikloridi + C6H5CH=CH2→ fenyylimetyleeni-N-sulfonyyli-N - (1-naftyyli)formamidi
Vaiheessa 3 saatu sulfonyylikloridi kondensoidaan fenyylietyleenin kanssa vastaavan fenyylimetyleeni-N-sulfonyyli-N - (1-naftyyli)formamidiyhdisteen saamiseksi.
Fenyylimetyleeni-N-sulfonyyli-N - (1-naftyyli)formamidi+NaOH → C19H25ClN2O
Vaiheessa 4 saatu yhdiste saatetaan reagoimaan natriumhydroksidin (NaOH) kanssa nukleofiilisen additio- ja sisäisen asylointireaktion suorittamiseksi palonosetronihydrokloridin saamiseksi.
Reitti 2
Lähtöaineena käytetään tetrahydronaftaleenia, ja erityiset vaiheet ovat seuraavat:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Ensinnäkin tetrahydronaftaleeni käy läpi hapettumisreaktion hapen kanssa. Yleisesti käytettyjä hapettimia ovat ammoniumpersulfaatti (NH4) 2S2O8 tai kaliumpersulfaatti K2S2O8. Tämä reaktio tuottaa vastaavan tetrahydronaftaleeniketonin.
C10H10O+SOCl2→ tetrahydronaftaleenisulfonyylikloridi+HCl
Anna vaiheessa 1 saatu tetrahydronaftaleeniketoni reagoida kloorisulfiitin (SOCl2) kanssa ja suorita sulfonointireaktio sopivissa liuottimissa ja olosuhteissa vastaavan tetrahydronaftaleeniketonisulfonyylikloridikompleksin saamiseksi.
Tetrahydronaftonisulfonyylikloridi+R-NH2→ Tetrahydronaftonisulfonamidi R+HCl
Suorita kondensaatioreaktio vaiheessa 2 saadun tetrahydronaftaleenisulfonyylikloridin ja vastaavan amiiniyhdisteen välillä. Tässä reaktiossa amiiniyhdisteet voivat olla osa Palonosetronin esiastemolekyylejä tai yhdisteitä, joilla on samanlaiset rakenteet. Kondensaatioreaktiot suoritetaan yleensä alkalisissa olosuhteissa, ja yleisesti käytettyjä emäksiä ovat natriumkarbonaatti (Na2CO3) tai natriumbikarbonaatti (NaHCO)3).
Tetrahydronaftaleenisulfonamidi-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2NIIN3+H2O
Altista vaiheessa 3 saatu kondensaatiotuote sopiville emäksisille olosuhteille, kuten käyttämällä natriumhydroksidi- (NaOH) tai natriumbikarbonaattiliuosta (NaHCO3) syklisointireaktioon. Tämä syklisointireaktio johtaa nukleofiilisiin additio- ja endoasylaatioreaktioihin molekyylin sisällä, jolloin lopulta muodostuuPalonosetroni HCl.
Toksikologinen tutkimus
Karsinogeenisuus
CD-1-hiirillä tehdyssä 104 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa eläimiä hoidettiin suun kautta palonosetronilla annoksilla 10, 30 ja 60 mg/kg/vrk, ja tulokset osoittivat, että palonosetroni ei ollut karsinogeeninen. Suurimman kokeellisen annoksen synnyttämä palonosetronille systeeminen altistustaso (plasman AUC) on 150–289 kertaa suositeltu altistustaso ihmisille sen jälkeen, kun palonosetronia on annettu suonensisäisesti 0,25 mg (AUC{8}}ng.h/ml). 104 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa SD-rotilla uros- ja naarasrotille annettiin palonosetronia suun kautta annoksina 15, 30 ja 60 mg/kg/vrk ja vastaavasti 15, 45 ja 90 mg/kg/vrk. Suurin annos tuotti palonosetronin systeemisen altistuksen (plasman AUC), joka oli 137-308 kertaa ihmisen suositeltu annosaltistus. Palonosetronin käyttö lisäsi lisämunuaisen hyvänlaatuisen feokromosytooman sekä hyvänlaatuisen ja pahanlaatuisen feokromosytooman esiintyvyyttä urosrotilla, haiman saarekesoluadenooman, sekaadenooman ja sarkooman sekä aivolisäkkeen adenooman ilmaantuvuutta urosrotilla, ja naarasrotilla se johti adenoomasolujen ja adenooomasolujen esiintymiseen. sarkooman ja kilpirauhasen C-soluadenooman, sekaadenooman ja sarkooman ilmaantuvuus.
Muuttuvuus
Bakteeri Ames -testi, kiinanhamsterin munasarjasolujen mutageenisuustesti, in vitro maksasolujen häiriintyneiden DNA-synteesitesti (UDS) tai hiiren mikrotumatesti osoittivat, että palonosetronilla ei ole mutageenista toksisuutta. Palonoseronilla on kuitenkin kromosomipoikkeavuuksia kiinanhamsterin munasarjasoluissa.
Lisääntymismyrkyllisyys
Suun kautta annettuna rotille annoksella 60 mg/kg (noin 1894 kertaa ihmiselle suositeltu laskimonsisäinen annos kehon pinta-alan perusteella), sillä ei ole vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn.
Palonosetroni HCl, kuuluu serotoniini-5-HT3-reseptorin antagonistien luokkaan. Sillä on korkea tehokkuus ja affiniteetti 5-HT3-reseptoriin, IC50-arvo on 0,24 nM 5-HT3A:lle ja pKi-arvo 10,4. Tämä lääkitys osoittaa hidasta dissosiaationopeutta, mikä estää tehokkaasti 5-HT:n indusoimaa soluvasteiden tehostumista aineelle P sekä in vitro että in vivo.
Se annetaan injektiona, tyypillisesti 0,25 mg:n annoksena aikuisille CINV:n estämiseksi, laskimoon 30 sekunnin aikana, noin 30 minuuttia ennen kemoterapian aloittamista. Leikkauksen jälkeiseen pahoinvointiin ja oksenteluun annetaan pienempi 0,075 mg:n annos suonensisäisesti 10 sekunnin aikana välittömästi ennen anestesian induktiota.
Säilytyksen tulee olla kontrolloidussa lämpötilassa 20-25 astetta (68-77 astetta F), ja lyhytaikainen matka sallii lämpötilan 15-30 astetta (59-86 astetta F), samalla kun se estää jäätymisen ja suojaa valolta.
Yhteenvetona,Palonosetroni HClon tehokas ja ratkaiseva lääke kemoterapiaan liittyvän pahoinvoinnin ja oksentelun hallintaan, mikä parantaa potilaiden elämänlaatua hoidon aikana.
Palonosetronihydrokloridi on erittäin selektiivinen ja affiniteettinen 5-HT3-reseptorin antagonisti, joka kuuluu toisen -sukupolven antiemeettisiin lääkkeisiin. Siitä lähtien, kun se ilmestyi 2000-luvun alussa, siitä on tullut tärkeä lääke kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun (CINV) ja postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun (PONV) ehkäisyssä. Kemoterapian aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu (CINV) on pitkään ollut yksi syövänhoidon tärkeimmistä sivuvaikutuksista, mikä vaikuttaa vakavasti potilaiden elämänlaatuun ja hoitomyöntyvyyteen. 1980-luvun lopusta 1990-luvun alkuun ensimmäisen sukupolven 5-HT3-reseptoriantagonistien, kuten ondansetronin, granisetronin ja dolasetroni, onnistunut kehittäminen merkitsi merkittävää läpimurtoa CINV:n hoidossa. Kliininen käytäntö on kuitenkin vähitellen paljastanut ensimmäisen sukupolven lääkkeiden ilmeiset rajoitukset: niiden puoliintumisaika on lyhyt (yleensä 3–9 tuntia), niiden tehokkuus viivästyneen CINV:n (pahoinvointi ja oksentelu, joka ilmenee 24 tunnin tai usean päivän kuluessa kemoterapiasta) hoidossa on rajallinen, ja joillakin potilailla saattaa silti esiintyä läpimurtooksenteluoireita. Nämä puutteet ovat saaneet lääketeollisuuden etsimään uusia 5-HT3-reseptorin antagonisteja, joilla on pidempi teho ja korkeampi reseptoriaffiniteetti. Tässä yhteydessä sveitsiläinen Helsinn Healthcare (nykyisin Helsinn Group) on käynnistänyt uuden antiemeettisen lääkkeen tutkimus- ja kehitysohjelman. Yhtiöllä on laaja kokemus tukikasvainhoidosta ja se tunnustaa kliinisen arvon kehittää uuden sukupolven 5-HT3-reseptoriantagonistit, joilla on pidempi vaikutus ja tehokkaampi. Tämä strateginen päätös johti suoraan Palonosetronin löytöyn.
Suositut Tagit: palonosetron hcl cas 135729-62-3, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä