Tofasitinibijauhe CAS 477600-75-2

Tofasitinibijauhe, jonka molekyylikaava on C16H20N6O, molekyylipaino on 312,38 g/mol, CAS 477600-75-2. Se on valkoinen tai luonnonvalkoinen kiinteä aine, joka on yleensä jauheen tai kiteen muodossa, eikä sillä ole selvää hajua tai makua. Se on lipofiilinen yhdiste, joka voidaan liuottaa erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, kuten dimetyylisulfoksidiin, metanoliin, etanoliin, tolueeniin ja asetoniin. Se on molekyyli, jossa on kiraalinen keskus ja se esiintyy kahtena stereoisomeerinä. Sen optinen rotaatio on -90 astetta (c=1, metanoli), joka kuuluu vasenkätiseen aineeseen. on uusi, suun kautta annettava pienimolekyylinen yhdiste nivelreuman (RA) ja muiden autoimmuunisairauksien, kuten haavaisen paksusuolitulehduksen ja psoriaasin, hoitoon. Se on Janus-kinaasin (JAK) estäjä, joka estää useita signaalireittejä soluissa vähentäen tulehdusta ja yliaktiivista immuunijärjestelmää.

Tofasitinibijauheon uusi oraalinen pienimolekyylinen JAK-inhibiittori erilaisten autoimmuunisairauksien hoitoon. Seuraavassa esitellään yksityiskohtaisesti tofasitinibin käyttötarkoitukset eri sairauksissa.

1. Nivelreuma:

Tofasitinibi suun kautta otettavana immunomodulaattorina on osoittanut hyvän tehon nivelreuman (RA) hoidossa. RA on krooninen rappeuttava sairaus, jossa potilailla on oireita, kuten turvotusta, kipua ja nivelten toimintahäiriöitä.

Tofasitinibi vaikuttaa valkosolujen lisääntymiseen ja sytokiinien tuotantoon estämällä selektiivisesti JAK-signalointireittiä, mikä auttaa hallitsemaan yliaktiivista immuunijärjestelmää ja nivelvaurioita. Vastaavissa tutkimuksissa tofasitinibin kliininen terapeuttinen vaikutus on verrattavissa metyyliprednisolonin tehoon, mutta se on ystävällisempi potilaiden sydän- ja verisuonijärjestelmälle ja luuston terveydelle.

2. psoriaasi:

Psoriasis on yleinen autoimmuunisairaus, jolle on ominaista punoitus, hilseilevä ja kutiseva iho. Tofasitinibin on osoitettu vähentävän psoriaasipotilaiden autoimmuunivasteita ja iho-oireita estämällä Th17-solujen säätelijä IL-23 JAK-reitillä.

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa tofasitinibin tehokkuus psoriasiksen hoidossa oli 59,3 prosenttia, ja verrattuna lumeryhmään, tofasitinibi paransi merkittävästi potilaiden elämänlaatua ja henkistä tilaa, ja FDA hyväksyi sen.

3. Haavainen paksusuolitulehdus:

Haavainen paksusuolitulehdus on pitkäaikainen autoimmuunisairaus, joka ilmenee oireina, kuten alavatsakipu, ripuli, lima ja veriset ulosteet. Tofasitinibin vaikutusmekanismi on myös estää JAK-signalointireittiä ja kontrolloida tulehdusvastetta ja reseptorisignalointia. Sitä pidetään tehokkaana hoitona, joka voi parantaa haavaisen paksusuolitulehduksen oireita.

UC-potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa tofasitinibihoitoryhmän potilaiden oireiden lievitysaste oli merkittävästi korkeampi kuin lumelääkeryhmässä. Lisäksi tofasitinibi ei voi vain nopeasti hallita tulehdusvastetta, vaan myös ylläpitää suoliston uudistumista ja immuunisäätelyä pitkään.

4. Nuorten niveltulehdus:

Nuorten niveltulehdus on lapsuudessa alkanut niveltulehdus, jolle on tunnusomaista moniniveltulehduksen, nivelten muodonmuutoksen ja toimintahäiriön oireet. Tofasitinibin on myös osoitettu olevan tehokas oraalinen pienimolekyylinen terapeuttinen aine kliinisessä käytännössä lapsilla.

Hiljattain James P. Morrisonin lastensairaalassa tehdyssä tutkimuksessa tofasitinibin osoitettiin olevan mutanttimuotoa tehokkaampi, mikä tehosti niveltulehdusta sairastavien lasten hoitoa.

5. SLE:

SLE on krooninen autoimmuunisairaus, joka voi vahingoittaa kaikkia elimiä, mukaan lukien nivelet, iho, munuaiset ja sydän. Tofasitinibi voi vähentää autoimmuunivastetta ja tulehdussolujen aktiivisuutta SLE-potilailla estämällä JAK-STAT-signalointireittiä, ja se on uusi lääke, joka voi hoitaa SLE:tä.

Vastaavissa kokeissa tofasitinibin terapeuttisen vaikutuksen vahvistettiin olevan merkittävästi parempi kuin muiden JAK-estäjien, kuten TGO{0}} ja filgotinibin. Vaikka kliinisen käytön jatkaminen vaatii enemmän teoreettista ja kokeellista tutkimusta, tofasitinibistä suun kautta otettavana pienimolekyylisenä inhibiittorina odotetaan muodostuvan uusi lääke SLE:n hoitoon.

Kaiken kaikkiaan tofasitinibi on tehokas immunomodulaattori, ja se on osoittanut potentiaalia erilaisten autoimmuunisairauksien hoidossa. Se ei voi vain hallita tulehdusvastetta, vaan myös vähentää myrkyllisiä ja sivuvaikutuksia. Se on uudentyyppinen terapeuttinen lääke, jota kannattaa odottaa.

Tofasitinibijauhe, joka tunnetaan myös nimellä CP-690,550, on uusi oraalinen pienimolekyylinen JAK-estäjä, joka on tarkoitettu nivelreuman ja muiden autoimmuunisairauksien hoitoon. Tofasitinibin erilaisia ​​synteettisiä menetelmiä esitellään yksityiskohtaisesti alla.

Synteettinen menetelmä yksi: Favipiraviirin synteesi:

Ensimmäisessä Tofasitinibin synteettisessä menetelmässä raaka-aineena käytetään Favipiraviria, joka muunnetaan kohdeyhdisteeksi tofasitinibiksi monivaiheisen reaktion kautta. Päävaiheet ovat seuraavat:

1. Ensin favipiraviiri saatetaan reagoimaan tert-butyylikloroformiaatin kanssa, jolloin muodostuu favipiraviiri-tert-butyylikarbamaattia.

2. Yllä oleva tuote pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi ja suojataan edelleen terpyrisin-4-yyliasetamidin muodostamiseksi.

3. Käyttämällä kuparia katalyyttinä yllä olevan tuotteen typpiatomi substituoidaan bromiasetonilla, jolloin muodostuu 3-(2-klooriasetyyli)-1-(terpyratsin-4-yyli){{ 5}}(6- bromi-1H-bentsimidatsol-5-yyli)piperidiini.

4. Tofasitinibi valmistetaan lopulta pelkistämällä, poistamalla suojaus ja muilla reaktioilla.

Tämän synteettisen menetelmän kokonaissaanto on hieman pienempi, ja siinä on käytettävä vähemmän ympäristöystävällisiä orgaanisia liuottimia, joten sitä ei enää suositella.

Synteesimenetelmä kaksi: primäärinen amiinisynteesi:

Primaarisen amiinin synteesissä syntetisoidaan ensinnäkin 3-(primaarinen amiini)-1-(bentsimidatsol-5-yyli)-4-(kloori)piperidiini primaarisen ammoniakin ja bentsimidatsoli-5-jodaattipyridiini. Sitten yhdiste dehalogenoidaan kuumentamalla kohdetuotteen tofasitinibin muodostamiseksi.

Synteettinen menetelmä 3: epoksiyhdistemenetelmän synteesi:

Sellaisten epoksiyhdisteiden synteesissä, jotka on helppo toteuttaa suuressa mittakaavassa, metyyli-isotiosyanaattia käytetään ensin muuttamaan bentsimidatsoli-5-karbaldehydi vastaavaksi isotiosyanaattiyhdisteeksi. Tämän jälkeen tuote epoksidoidaan 3-kloori-1-(bentsimidatsol-5-yyli)-4-(trimetyylisilyylioksi)piperidiinillä ja demetyloidaan, suojaus poistetaan, epoksiamiinilla renkaan avaus ja muu reaktio. vaiheet tuottavat lopulta tofasitinibia.

Synteettinen menetelmä neljä: Pelkistävä kytkentäsynteesi:

Pelkistävä kytkentäsynteesi sisältää pääasiassa kaksi osaa, nimittäin koivukytkennän ja Stille-kytkennän. Tarkat vaiheet ovat seuraavat:

1. Muunna ensin bentsimidatsoli-5-karboksyylihappo bentsimidatsoli-5-oliksi käyttämällä reagensseja, kuten fenoli/natriumhiekka (NaH) tai bromibentseeni/isopropyylilitium (i-BuLi).

2. Yllä olevan tuotteen koivun kytkentäreaktio klooriasetonin kanssa 3-(bentsimidatsol-5-yyli)-1,3-propaanidiolin muodostamiseksi.

3. Suorita Stille-kytkentäreaktio yllä olevan tuotteen ja toisen aromaattisen yhdisteen (kuten 2,6-diklooribentsaldehydin) välillä käyttämällä PdCl2:a, trifenyylifosfiinia ja muita reagensseja, jotta saadaan tofasitinibin esiasteyhdiste.

4. Pelkistyksen, suojauksen poiston ja muiden reaktiovaiheiden jälkeen tofasitinibi valmistettiin lopulta.

Edellä mainitut neljä menetelmää on todennettu, joista primäärinen amiinimenetelmä, epoksiyhdistemenetelmä ja pelkistävä kytkentämenetelmä ovat suhteellisen kypsiä ja helposti saavutettavissa laajamittaista tuotantoa, ja ne ovat tämän hetken teollisuuden päämenetelmiä.Tofasitinibijauhetofasitinibistä.

Tofasitinibin kemiallinen nimi on (3R,4R)-4-metyyli-3-(metyyli(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli)amino)piperidiini{ {9}}karboksylaatti, sen molekyylikaava on C16H20N6O, molekyylipaino Se on 312,38 g/mol. Tämä tarkoittaa, että tofasitinibi koostuu 16 hiiliatomista, 20 vetyatomista, 6 typpiatomista ja 1 happiatomista.

Tofasitinibin molekyylirakenne on esitetty alla olevassa kuvassa:

Rakenteesta voidaan nähdä, että tofasitinibi koostuu kahdesta päärakenneyksiköstä: karbatsolirenkaasta ja pyrrolopyrimidiinirenkaasta. Karbatsolirenkaaseen on kiinnittynyt metyyliaminoryhmä ja karboksylaattiryhmä, jotka voivat reagoida muiden yhdisteiden kanssa karboksyylihappoosan kautta. Pyrrolopyrimidiinirenkaaseen on kytketty metyylipuriinirengas ja trimetyylipropyyliaminoryhmä, jotka voidaan yhdistää muihin ligandeihin. Karbatsolin ja pyrrolopyrimidiinin välinen metyyliaminoryhmä muodostaa sen ydinrakenteenTofasitinibijauhe.

Tofasitinibi on uusi oraalinen pienimolekyylinen JAK-inhibiittori erilaisten autoimmuunisairauksien hoitoon. Tässä artikkelissa kerrotaan yksityiskohtaisesti tofasitinibin löytöhistoriasta.

1. JAK:t ja JAK-signalointireitti:

Ennen kuin tutkimme tofasitinibin etsintäprosessia, meidän on ymmärrettävä JAK- ja JAK-signalointireitti.

JAK:t (Janus-kinaasit) ovat luokka signalointiproteiineja, joilla on avainrooleja solujen apoptoosissa, kasvussa ja erilaistumisessa. Ne edistävät solusignaalien välittämistä sitoutumalla tiettyihin solukalvoreseptoreihin. Tarkemmin sanottuna JAK:t säätelevät spesifisiä alavirran kohteita, kuten STAT:ita (signaalimuuntimet ja transkription aktivaattorit), tyrosiinikinaasiaktiivisuuden kautta vaikuttaen siten geeniekspressioon ja solun toimintaan.

JAK-signalointireitti vaikuttaa ihmisten terveyteen ja sairaustiloihin. Normaaleissa olosuhteissa ne tarjoavat immuunisuojan ja edistävät solujen lisääntymistä ja erilaistumista. Kuitenkin joissakin sairauksissa JAK:t ja niitä vastaavat reseptoritekijät aktivoituvat epänormaalisti, mikä laukaisee haittavaikutuksia, kuten autoimmuunisairauksia, syöpää ja tulehdusvasteita.

Siksi JAK-estäjistä on tullut tutkimuksen hotspot. Ne voivat hallita autoimmuunivastetta ja taudin kehittymistä häiritsemällä JAK-signalointireittiä, vähentää toksisia sivuvaikutuksia ja saavuttaa paremman terapeuttisen vaikutuksen.

2. Tofasitinibin löytämisprosessi:

Pfizerin tutkijat löysivät alun perin tofasitinibin. He keskittyivät alun perin JAK3:een ja sen signalointireittiin, koska JAK3:lla soluimmuniteetin säätelijänä on keskeinen rooli T-solujen, B-solujen ja NK-solujen lisääntymisessä, erilaistumissa ja toiminnassa.

Vuonna 2006 Pfizerin tutkijat aloittivat joidenkin JAK3-selektiivisten estäjien farmakologisen seulonnan ja tunnistivat lopulta tofasitinibin kandidaattilääkkeeksi JAK3-estäjille. Myöhemmät havainnot osoittivat kuitenkin, että tofasitinibi voi vaikuttaa JAK1- ja JAK2-signalointireitteihin JAK3:n estämisen lisäksi.

Vuonna 2012 FDA hyväksyi tofasitinibin suun kautta otettavaksi lääkkeeksi nivelreuman hoitoon. Sittemmin tofasitinibia on tutkittu edelleen ja todettu, että sillä on hyviä terapeuttisia vaikutuksia myös muissa autoimmuunisairauksissa.

3. Tofasitinibin farmakologiset ominaisuudet:

Tofasitinibijauhesillä on useita farmakologisia ominaisuuksia ja se on suun kautta annettava pienimolekyylinen JAK-inhibiittori.

Ensinnäkin tofasitinibi on selektiivinen: se estää ensisijaisesti JAK1:tä ja JAK3:a ja on vähemmän selektiivinen JAK2:lle. Tämä selektiivisyys voi vähentää ei-toivottuja toksisia sivuvaikutuksia, jotka häiritsevät JAK2-reittejä, kuten verihiutaleita ja erytropoieesia.

Toiseksi, tofasitinibi voidaan ottaa suun kautta: Tofasitinibi on oraalinen pienimolekyylinen yhdiste, jota on helppo käyttää ja ottaa. Se on liukeneva ja sillä on hyvä hyötyosuus, se voi imeytyä nopeasti ja muodostaa aktiivisia metaboliitteja elimistössä.

Kolmanneksi tofasitinibillä on laaja valikoima käyttöaiheita: Tofasitinibillä on osoitettu olevan hyvät terapeuttiset vaikutukset monissa autoimmuunisairauksissa, kuten nivelreumassa, psoriaasissa, haavaisessa paksusuolitulehduksessa ja nuorten niveltulehduksessa. Se voi vaikuttaa immuunijärjestelmän vasteeseen ja vähentää vastaavien sairauksien oireita säätämällä JAK-signalointireittiä.

Suositut Tagit: tofacitinibijauhe cas 477600-75-2, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä