Adrenergiset reseptorit kuuluvat G-proteiiniin{0}}kytkettyjen reseptorien superperheeseen ja muodostavat molekyyliperustan, joka perustuu reseptorin farmakologisiin vaikutuksiin.norepinefriinitartraatti. Erot kudosjakaumassa ja alavirran signaalireitissä reseptorialatyyppien välillä määräävät lääkkeen kohdennettuja terapeuttisia vaikutuksia. Laskimonsisäisen verenkiertoon pääsyn jälkeen lääkeaine diffundoituu nopeasti kohdekudoksiin, mukaan lukien systeemiset verisuonet, sydän ja hermopäätteet, joissa se sitoutuu spesifisesti samanlaisiin reseptoreihin ja käynnistää alavirran signaalinsiirron.

₁-reseptoreita ekspressoituu runsaasti verisuonten sileän lihaksen solukalvoilla systeemisissä valtimoissa ja laskimolaskimoissa, ja suurin tiheys on ihon ja limakalvojen verisuonissa, munuaisten verisuonissa, suoliliepeen verisuonissa, aivosuonissa ja luurankolihasten verisuonissa.

Sen sitoutuminen ₁-reseptoreihin aktivoi reseptori{0}}kytkettyjä Gq-proteiineja ja laukaisee alavirran signalointikaskadeja; tämä edustaa ydinmekanismia, joka välittää vasokonstriktiota ja lisääntynyttä perifeeristä verisuonivastusta. ₂-reseptorit sijaitsevat pääasiassa sympaattisten hermopäätteiden presynaptisella kalvolla, ja niiden ilmentyminen on vähäistä keskushermostossa ja verisuonten sileässä lihaksessa.

Sitoutuessaan presynaptisiin ₂-reseptoreihin lääke aktivoi inhiboivia Gi-proteiineja saamaan aikaan negatiivisen palautesääntelyn, estäen endogeenisen norepinefriinin vapautumisen sympaattisista hermopäätteistä, estäen liiallisen sympaattisen aktivoitumisen ja mahdollistaen farmakologisten vaikutusten itsesäätelyn.

₁-reseptorit ovat keskittyneet pääasiassa sydänlihassolujen kalvoille, sinoatriaalisolmukkeeseen ja eteiskammiosolmukkeeseen.

Lääkkeen sitoutuminen ₁-reseptoreihin aktivoi Gs-proteiineja välittämään alavirran signalointia ja moduloimaan hellävaraisesti sydänlihaksen supistumiskykyä ja sykettä. Koska lääkkeellä on oleellisesti pienempi affiniteetti ₁-reseptoreihin kuin reseptoreihin, sen sydäntä stimuloiva vaikutus on heikompi kuin sen vasokonstriktiivinen vaikutus, eikä merkittävää takykardiaa esiinny. Tämä on keskeinen syy sen ylivoimaiseen hemodynaamiseen stabiiliuteen verrattuna muihin kliinisen käytännön katekolimiineihin.

(I) Perifeerisen vasokonstriktion ja perifeerisen vastuksen säätelymekanismi

Verisuonijärjestelmä on sen pääkohde. Lääke saa aikaan voimakkaan, laaja-alaisen verisuonten supistumisen aktivoimalla täysin verisuonten sileän lihaksen ₁-reseptorit. Mikroverenkierron tasolla valtimoiden, resistenssisuonien, supistuminen kohottaa huomattavasti perifeeristä kokonaisvastusta; laskimolaskimoiden, kapasitanssisuonten, supistuminen vähentää perifeerisen veren kerääntymistä ja lisää laskimoiden paluuta. Yhdessä nämä kaksi vaikutusta säätelevät kiertävän veren määrää ja valtimopainetta.

Vaskulaarinen vaste vaihtelee asteittain eri kudoksissa.

Ihon ja limakalvojen verisuonten supistuminen on selkeintä, mikä parantaa tehokkaasti perifeeristä perfuusiota ja kumoaa sokissa havaitun viileän, nihkeän ihon.

Munuaisten ja suoliliepeen verisuonten supistuminen on keskitasoa, ja se ohjaa veren pois vähemmän elintärkeistä sisäelimistä ja priorisoi sydämen ja aivojen perfuusiota. Supistavat vaikutukset aivo- ja sepelvaltimoihin ovat heikkoja; kompensoiva verenpaineen nousu sen sijaan parantaa perfuusiota näillä alueilla. Tämä kohdennettu verisuonten supistumismalli kääntää tarkasti sokkiin liittyvän verisuonten laajentumisen ja perifeerisen vastuksen vähenemisen, nostaa nopeasti keskimääräistä valtimopainetta ja palauttaa vakaan systeemisen painegradientin.

(II) Kaksisuuntaisen sydämen säätelyn mekanismi

Norepinefriinitartraattisillä on kaksisuuntaisia ​​sydänvaikutuksia, jotka käsittävät suoran farmakologisen vaikutuksen ja epäsuoran refleksimodulaation. Lääke aktivoi suoraan sydänlihaksen ₁-reseptoreita, stimuloi solunsisäistä adenylyylisyklaasia, nostaa syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) pitoisuuksia, tehostaa kalvon läpi kulkevaa kalsiumin sisäänvirtausta ja siten lisää sydänlihaksen supistumiskykyä, kiihdyttää johtuvuutta ja lisää kohtalaisesti iskuntilavuutta.

Epäsuora refleksireitti hallitsee sydämen säätelyä. Lääkkeen aiheuttama voimakas perifeerinen vasokonstriktio nostaa nopeasti valtimopainetta, stimuloi baroreseptoreita kaulavaltimon poskiontelossa ja aorttakaaressa, aktivoi vagaalirefleksiä ja tukahduttaa sympaattista ulosvirtausta.

Nettotulos on bradykardia ja vähentynyt sydänlihaksen hapentarve. Tämä yhdistetty "positiivinen inotropia ja sydämen lyöntitiheyden hidastuminen" -profiili mahdollistaa verenpaineen nousun lisäämättä merkittävästi sydämen kuormitusta, mikä vähentää tehokkaasti haittatapahtumia, kuten takyarytmiaa ja sydänlihasiskemiaa. Siksi se sopii potilaille, joilla on sokki tai hypotensio, jonka vaikeuttaa sydämen toimintahäiriö.

Kaiken kaikkiaan lääkkeellä on vaatimaton vaikutus sydämen minuuttitilavuuteen, mikä tukee verenkierron stabilointia säilyttäen samalla vakaan sydämen suorituskyvyn.

(III) Neuroendokriinisen negatiivisen palautteen mekanismi

Perifeeristen verenkiertovaikutusten lisäksi lääke käynnistää neuroendokriinisen negatiivisen palautteen aktivoimalla presynaptisia ₂-reseptoreita sympaattisissa hermopäätteissä. ₂-reseptorin aktivaatio vaikuttaa Gi-proteiinien kautta estämään adenylyylisyklaasia, alentamaan intraterminaalisia cAMP-konsentraatioita, vähentämään kalsiumin sisäänvirtausta ja estämään välittäjäaineiden rakkulasta vapautumista.

Tämä estää endogeenisen norepinefriinin ja adrenaliinin liiallisen erittymisen. Mekanismi tasapainottaa eksogeenisen lääkkeen painevaikutusta liiallisen verenpaineen estämiseksi, samalla hillitseen jatkuvaa sympaattista yliaktivaatiota ja rajoittaen katekoliamiini{1}}välitteistä vasospasmia ja sydänlihasvaurioita, mikä ylläpitää neuroendokriinista homeostaasia.

Sen makroskooppiset farmakologiset vaikutukset johtuvat pohjimmiltaan spesifisten solunsisäisten signalointikaskadien aktivoinnista kohdesoluissa. Selvä G-proteiinin kytkentä reseptorialatyyppien välillä tuottaa erilaisia ​​soluvasteita muodostaen täydellisen molekyylin vaikutusmekanismin.

₁-reseptori-välitteinen vasokonstriktiivinen reitti: lääkkeen sitoutuminen ₁-reseptoreihin aktivoi Gq-proteiineja, mikä edistää fosfatidyyli-inositolibisfosfaatin hydrolyysiä inositolitrifosfaatiksi (IP3) ja diasyyliglyseroliksi (DAG). IP₃ laukaisee kalsiumin vapautumisen solunsisäisistä varastoista ja nostaa sytosolisen vapaan kalsiumin pitoisuuksia;DAG aktivoi proteiinikinaasi C:n ja vahvistaa synergistisesti kalsium-riippuvaisia ​​supistusvasteita.

Kalsium sitoutuu troponiiniin aiheuttaen myofilamentin liukumista verisuonten sileässä lihaksessa ja lopulta aiheuttaen vasokonstriktiota ja lisääntynyttä perifeeristä vastusta.

₂-reseptorin -välitteinen estoreitti: aktivoidut ₂-reseptorit kytkeytyvät Gi-proteiineihin, estävät adenylyylisyklaasia, alentavat solunsisäistä cAMP:tä, vähentävät proteiinikinaasi A -aktiivisuutta, vähentävät kalsiumin sisäänvirtausta hermopäätteissä ja estävät välittäjäaineiden vapautumisen täydelliseen negatiiviseen palautteeseen. Tämä reitti rajoittaa myös lievästi verisuonten liiallista sileän lihaksen supistumista tasapainottaen ₁-reseptorien voimakasta supistavaa signaalia ja välttäen mikroverenkierron tukkeutumisen.

₁-reseptori-välitteinen sydänlihaksen säätelyreitti: aktivoidut ₁-reseptorit kytkeytyvät Gs-proteiineihin, stimuloivat adenylyylisyklaasia, nostavat sydänlihaksen cAMP-tasoja ja aktivoivat proteiinikinaasi A:ta. Tämä avaa L--tyypin kalsiumkanavia sydänlihassolujen kalvoilla ja lisää kalsiumin supistumista; se myös nopeuttaa sinoatriaalista automatisoitumista ja eteiskammioiden johtumista tuottaen lievän positiivisen inotropian. Reitin suora vaikutus on vaatimaton, ja sitä vastustaa osittain verenpaineen nousun laukaisema vagaalinen barorefleksi, joten liiallista sydämen stimulaatiota ei tapahdu.