Syklofosfamidimonohydraattijauhe, Molekyylinen kaava: C7H17CL2N2O3P, Molekyylipaino: noin 279,1 g/mol, CAS 6055 - 19-2. Esiintyy värittömän tai valkoisen kiteisen kiinteän aineen muodossa. Sen ulkonäkö on yleensä jauhe- tai kiteisessä muodossa. Kohtalainen liukoisuus veteen. Huoneen lämpötilassa noin 50–100 grammaa syklofosfamidimonohydraattia voidaan liuottaa 100 millilitraa vettä kohti. Lisäksi se voidaan liuottaa myös etanoliin, eetteriin, dikloorimetaaniin ja muihin orgaanisiin liuottimiin. Suhteellisen vakaa kuiva, tumma ja matala lämpötila. Se on kuitenkin herkkä valolle, lämmölle ja kosteudelle, joten se tulisi varastoida suljettuihin astioihin ja välttää pitkittyneen altistumisen valolle tai korkeille lämpötiloille. Se on elektrofiilinen yhdiste, joka voidaan hydrolysoida 4-hydroksisyklofosfamidiksi ja malondialdehydiksi. Se on epävakaa yhdiste, joka metaboloituu kehossa ja muuttuu sen aktiiviseksi muotoksi, mikä vaikuttaa kasvaimen vastaiseen aktiivisuuteen. Se on tärkeä typpisinappiyhdiste, jota käytetään yleisesti syövän hoidossa.
|
|
|
|
Kemiallinen kaava |
C7H15CL2N2O2P |
|
Tarkka massa |
260 |
|
Molekyylipaino |
261 |
|
m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
|
Alkuainianalyysi |
C, 32,20; H, 5,79; Cl, 27,16; N, 10,73; O, 12,26; P, 11.86 |
Syklofosfamidimonohydraatin molekyylirakenne koostuu seuraavista pääosista:
Syklofosfamidiryhmä:
Syklofosfamidi on yhdiste, joka sisältää syklofosfamidiryhmää, joka muodostuu yhdistämällä fosforia ja typpeä sisältävä rengas karbonyyliryhmän kanssa (C=O). Syklofosfamidiryhmä antaa syklofosfamidia anti - kasvaimen ja immunosuppressiivisten aktiivisuuksien kanssa.
Oksatsolirengas:
Syklofosfamidiryhmän rengas syklofosfamidissa on myös kytketty oksatsolirenkaaseen. Oksatsolirengas koostuu hiili-, typpi- ja happiatomeista, jotka yhdessä syklofosfamidiryhmän kanssa muodostaa syklofosfamidin ydinrakenteen.
Monohydraatti:
Syklofosfamidimonohydraatti on monohydraatti, mikä osoittaa, että se sitoutuu vesimolekyyliin (H2O). Tämä vesimolekyyli on tyypillisesti vuorovaikutuksessa funktionaalisten ryhmien kanssa syklofosfamidimolekyylissä vety sidosten muodossa.
Syklofosfamidimonohydraatin molekyylirakenne voidaan määrittää erilaisilla kokeellisilla ja analyyttisillä menetelmillä, kuten x - säteen diffraktio, ydinmagneettiresonanssi ja massaspektrometria. Nämä menetelmät voivat tarjota tietoa atomien suhteellisesta sijainnista molekyyleissä ja funktionaalisten ryhmien yhteysmuodosta, mikä paljastaa syklofosfamidimonohydraatin molekyylirakenteen.
Syklofosfamidimonohydraattijauhe(CTX), klassisena alkyloivana kemoterapialääkkeenä, on tullut välttämätön ydinlääke kasvainhoidon, immuunien tukahduttamisen ja elinsiirtojen aloilla sen ainutlaatuisen "piilevän" suunnittelun (joka toimii aineenvaihdunnan aktivoinnin jälkeen kehossa) sen syntymisen jälkeen 1950 -luvulla.
1. Hematologisten pahanlaatuisten ydinlääkkeiden ydin
Se on ensimmäinen - linjamemoterapialääke pahanlaatuisen lymfooman (mukaan lukien Hodgkin -lymfooma ja ei -Hodgkin -lymfooma), joka on usein yhdistetty doksorubisiiniin, vincristiiniin ja prednisoniin muodostaen CHOP -ohjelman, parantumisnopeus 60% - 70%. Leukemian hoidossa sillä on merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia akuuttiin lymfosyyttiseen leukemiaan (kaikki) ja krooniseen lymfosyyttiseen leukemiaan (CLL) indusoimalla solusyklin pysäyttämistä (G1/S-vaihe) ja DNA: n ristikkäin silloitusvaurioita. Kliiniset tiedot osoittavat, että syklofosfamidin lisääminen kaikkien potilaiden induktiohoitoon lisää täydellistä remissioastetta 70%: sta 85%: iin ja vähentää toistumisnopeutta 30%. Lisäksi syklofosfamidi on kulmakivilääke multippeli myeloomaan (MM), ja sen yhdistelmä bortetsomibin ja deksametasonin (VCD -ohjelman) kanssa voi pidentää mediaanin eloonjäämistä yli viiteen vuoteen.
2. Yhdistelmäkemoterapiaydin kiinteän kasvaimen hoidon kannalta
Kiinteiden kasvainten alalla se yhdistetään usein muihin lääkkeisiin yhdistelmäkemoterapiaohjelman muodostamiseksi. Esimerkiksi:
Rintasyöpä: CAF -järjestelmä koostuu doksorubisiinilla ja fluoraurasiililla. Leikkauksen jälkeinen adjuvanttikemoterapia voi lisätä 5 vuoden eloonjäämisastetta 50%: sta 70%: iin.
Munasarjasyöpä: Yhdistelmä paklitakselin kanssa (TC -hoito) on standardi - linjahoito edistyneelle munasarjasyövälle, objektiivisella vasteprosentilla 75% ja mediaanin etenemisvapaa eloonjääminen jatkui 18 kuukauteen.
Pienisoluinen keuhkosyöpä: Yhdistettynä etoposidiin ja sisplatiiniin EP -ohjelmassa, pienen solun keuhkosyövän mediaani eloonjääminen pidennetty 8 kuukaudesta 12 kuukauteen.
Pehmeä kudoksen sarkooma: Yhdistelmä doksorubisiinin (AI-ohjelman) kanssa lisää viiden vuoden eloonjäämisastetta 60 prosenttiin Ewingin sarkooman ja rabdomyosarkooman suhteen.
3. Erityisten kasvaintyyppien tarkka soveltaminen
On ainutlaatuisia terapeuttisia vaikutuksia tiettyihin erityisiin kasvaimiin:
Kiveskasvaimet: BEP -ohjelman (bleomysiini, etoposidi, syklofosfamidi) ydinkomponentit varhaisten kivessolujen sukusolukasvaimien paranemisnopeus ylittää 95%.
Neuroblastooma: Topotecanin ja sisplatiinin (TC-ohjelman) yhdistelmä kasvatti 3 - vuoden korkean riskin neuroblastooman eloonjäämisaste 30%: sta 55%: iin.
Retinoblastooma: Yhdessä laskimonsisäisen kemoterapian ja silmävaltimon interventiokemoterapian (IAC) kanssa se voi tunkeutua veren verkkokalvon esteen, lisäämällä silmien suojausnopeutta 40%: sta 70%: iin.
Immunosuppressiivinen terapia: Tehokas työkalu autoimmuunisairauksien säätelemiseen
1. Autoimmuunisairauksien klassiset hoidot
Estämällä T -lymfosyyttien lisääntymistä ja vasta -aineiden tuotantoa, siitä on tullut standardi hoito erilaisille autoimmuunisairauksille:
Systeeminen lupus erythematosus (SLE): Potilaille, joilla on vaikea lupusnefriitti (tyyppi IV), kuukausittain laskimonsisäinen pulssihoito (0,5-1 g/m ²) voi vähentää munuaisten toiminnan heikkenemisen riskiä 50%: lla ja lisätä 5 vuoden eloonjäämisastetta 60%: sta 85%: iin.
Nivelreuma (RA): Perinteisten DMARD -yhdistelmä on tehoton tulenkestävälle RA: lle metotreksaatin yhdistelmä voi lisätä ACR50 -remissioastetta 20%: sta 45%: iin.
Vaskuliitti: ANCA: ta liittyvän vaskuliitin (syklofosfamidi+kortikosteroidit) tavanomainen induktiohoito voi saavuttaa taudin remissioasteen 80% ja 40%: n toistumisnopeuden alenemisen.
2. Elinsiirtojen hyljintäreaktioiden ehkäisy
Estämällä T -solujen aktivaatiota akuutin hyljinnän riski elinsiirron jälkeen voidaan vähentää. Munuaistensiirrossa kolminkertainen immunosuppressiivinen hoito, joka koostuu kalsineuriinin estäjästä (takrolimuusista) ja anti -metaboliitista (mykofenolaatti mofetil), voi lisätä yhden - siirrettyjen munujen eloonjäämisaste 75%: sta 90%: iin. Lisäksi sitä voidaan käyttää myös - hoitoon ennen luuydinsiirtoa puhdistamalla isäntä -immuunisolut ja vähentämällä siirteen esiintyvyyttä - verrattuna - isäntätauti (GVHD).
3. ihon immuunisairauksien paikallinen hoito
Syklofosfamidisilmäpisaroita käytetään sarveiskalvon haavaumien hoitamiseen sarveiskalvon siirron jälkeen. Estämällä paikallista immuunivastetta sarveiskalvon paranemisnopeus nousee 30%: sta 70%: iin, ja elinsiirron eloonjäämisaikaa jatketaan yli 2 vuoteen.
Sovelluksen laajennus erityisissä kliinisissä skenaarioissa
1. Hematologisten sairauksien hoito
Idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP): ITP-potilaille, jotka ovat resistenttejä glukokortikoideille tai ovat uusiutuneet, suun kautta otettavissa syklofosfamidit (1 - 2 mg/kg/d) voi palauttaa verihiutalimäärän normaaliksi nopeudella 60% ja pitkäaikaisen remissionopeuden 30%.
Aplastinen anemia: Yhdistettynä anti-tymosyyttien globuliinin (ATG) immunosuppressiiviseen terapiaan, vakavan aplastisen anemian viiden vuoden eloonjäämisaste voidaan nostaa 50%: sta 70%: iin.
2. tartuntatautien immuunisäätely
Vaikeassa infektiossa immuunijärjestelmän yliaktivoinnilla (kuten sepsis ja covid - 19), pieniannoksinen syklofosfamidi (0,5 g/m ²) voivat vähentää useiden elinten toimintahäiriöoireyhtymän (MODS) esiintyvyyttä estämällä liiallista tulehduksellista vastetta. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että se voi vähentää sepsispotilaiden 28 päivän kuolleisuutta 40%: sta 28%: iin.
3. Harvinaisten sairauksien tutkittava hoito
Scleroderma: Nopeasti etenevälle diffuusi iho -sklerodermalle,syklofosfamidimonohydraattijauheLaskimonsisäinen pulssiterapia voi parantaa ihon skleroosipistettä 30% ja vähentää interstitiaalisen keuhkosairauden etenemisen riskiä 40%.
Pemphigus vulgaris: Yhdistetty hoito glukokortikoideilla voi vähentää bullous pemphigus vulgariksen steroidiannosta 50% ja alentamalla toistumisaste 35%.
Huumeiden vuorovaikutukset ja yhdistelmästrategiat
1. Kemoterapian tehon tehostamisen synergistinen vaikutus
Yhdistelmä doksorubisiinin kanssa voi parantaa itse metabolista aktivaatiota säätelemällä sytokromi P450 -entsyymin (CYP2B6) ilmentymistä, mikä johtaa 2 - -taulun lisääntymiseen fosforamidi -typpisinappikonsentraatiossa tuumorisoluissa ja 40%: n lisääntyminen anti -}}}} Lisäksi yhdistelmä paklitakselin kanssa voi lisätä munasarjasyöpäsolujen herkkyyttä paklitakseliin kolminkertaisesti estämällä P-glykoproteiinin ilmentymistä ja vähentämällä paclitakselin poistoa tuumorisoluilla.
2. Immuunin tukahduttamisen synergistinen säätely
Elinsiirrossa yhdistelmä mykofenolaattimofetiilin kanssa voi estää T -solujen aktivaatiota eri mekanismien kautta: se toimii pääasiassa T -solujen lisääntymisen varhaisessa vaiheessa, kun taas mykofenolaattimofetiil estää puriinisynteesiä. Näiden synergia vähentää akuutin hylkäämisen esiintyvyyttä 25%: sta 10%: iin.
3.
Syklofosfamidi on CYP3A4: n substraatti, ja yhdistettynä rifampisiiniin (CYP3A4 -indusoija) se voi vähentää syklofosfamidin verenpitoisuutta 50% ja heikentää sen terapeuttista vaikutusta; Yhdistetty käyttö ketokonatsolin kanssa (CYP3A4 -estäjä) voi lisätä verilääkepitoisuutta 2 kertaa ja lisätä toksisuusriskiä. Siksi verilääkepitoisuuden tiiviisti seuranta on välttämätöntä yhdistelmähoitoa käytettäessä.
Syklofosfamidimonohydraatin synteesiin liittyy yleensä kolme päävaihetta: oksatsolirenkaan, amidointireaktion ja hydraatioreaktion käyttöönotto. Seuraava on kuvaus tietyistä vaiheista:
Oksatsoliprokaiinin (proca ï n oksatsolin) läsnä ollessa oksatsolirengas tuotiin yhdisteeseen 2 - kloorietyylisulfonamidi. Ensinnäkin 2 - Kloorietyylisulfonamidi ja oksatsoliproine läpikäyvät SN2-substituutioreaktion n - (2-kloorietyylisulfonyyli)- n '- (4-oksatsolyyli) hydratsiinin tuottamiseksi. Myöhemmin tuote -reaktion jälkeen tuote saatiin oksatsolirenkaan käyttöönoton jälkeen.
Ensimmäisessä vaiheessa saatuun tuotteeseen n - (2 - kloroetyylisulfinyyli) - n '- (4-oksatsolyyli) oksamidi muodostuu yhdistämällä sulfiinihappojohdannaiset. Tämä reaktio käyttää yleensä di n-metyylformamidia (DMF) liuottimena ja sulfiinihappojohdannaiset ja emäskatalyyttit, kuten trietyyliamiini, lisätään. Reaktion jälkeen tuote saadaan uutto- ja kiteytymisen puhdistamalla.
Tuote, jonka jälkeen on tapahtunut, reagoi veden kanssa syklofosfamidimonohydraatin muodostamiseksi. Tässä reaktiossa tuote liuotetaan veteen ja tehdään hydrolyysi kiteisen aineen muodostamiseksi yhdellä vesimolekyylillä.
On huomattava, että synteesiprosessissa käytetyt reagenssit ja olosuhteetsyklofosfamidimonohydraattijauheon valvottava tiukasti tuotteen puhtauden ja saannon varmistamiseksi. Lisäksi synteesiprosessin aikana tarvitaan useita kiteytymis- ja puhdistusvaiheita korkean - puhtaus syklofosfamidimonohydraatin saamiseksi.
Yhteenvetona voidaan todeta, että syklofosfamidimonohydraatin synteesi sisältää oksatsolirenkaan, amidointireaktion, hydraatioreaktion ja muun sitoutuneen vaiheen käyttöönoton. Näiden vaiheiden kautta lähtöaine voidaan muuntaa kohdetuotteeksi, mikä johtaa syklofosfamidimonohydraattiin. Synteesimenetelmän monimutkaisuuden vuoksi syklofosfamidimonohydraatin syntetisointiprosessi vaatii kuitenkin reaktioolosuhteiden tiukan hallinnan ja puhdistusprosessin tuotteen laadun ja puhtauden varmistamiseksi.
Sulamispiste:
Syklofosfamidimonohydraatin sulamispiste on noin 48-52 celsiusastetta. Tämä tarkoittaa, että tällä lämpötila -alueella se siirtyy kiinteästä nesteeseen.
Molekyylipaino:
Syklofosfamidimonohydraatin molekyylipaino on noin 279,1 g/mol. Molekyylipaino viittaa molekyylin atomien kokonaismassaan.
Tiheys:
Syklofosfamidimonohydraatin tiheys on noin 1,27 g/cm ³. Tämä arvo edustaa massaa tilavuusyksikköä kohti.
TAKUUTUKSET:
Syklofosfamidimonohydraatin taitekerroin on 1,572. TAUSKIRJOITTAMINEN on mitta, jossa valo poikkeaa kulkeessaan materiaalirajapinnan läpi.
PH -arvo:
Syklofosfamidimonohydraattiliuoksen pH -arvo on yleensä neutraalilla alueella (noin 7), mutta se riippuu liuoksen pitoisuudesta ja valmistusolosuhteista.
Luonto:
Syklofosfamidimonohydraatti on elektrofiilinen yhdiste, joka voidaan hydrolysoida 4 - hydroksisyklofosfamidiin ja malondialdehydiin. Se on epävakaa yhdiste, joka metaboloituu kehossa ja muuttuu sen aktiiviseksi muotoksi, mikä vaikuttaa kasvaimen vastaiseen aktiivisuuteen.
Suositut Tagit: Syklofosfamidi-monohydraattijauhe CAS 6055-19-2, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavara, myytävänä