Artesunate injektioon artemisiniinin puoli{0}}synteettinen-vesiliukoinen johdannainen. WHO ja lääkevalvontaviranomaiset maailmanlaajuisesti suosittelevat sitä ensimmäisen-linjan terapeuttiseksi lääkkeeksi vaikean malarian hoitoon, sillä on nopea vaikutus, korkea turvallisuus ja alhainen lääkeresistenssi, ja sitä käytetään laajalti vakavien Plasmodium falciparum -infektioiden hätähoidossa aikuisilla ja lapsilla. Farmakologisen tutkimusteknologian edistymisen myötä akateeminen yhteisö on siirtynyt pidemmälle kuin ainoa malariavastainen{5}}profiilinsa.
Kertyvä näyttö paljastaa, että tuotteella on useita farmakologisia vaikutuksia, mukaan lukien anti-tulehdus, anti-kasvain, anti-fibroosi ja immuunisäätely. Siitä on ominaista ainutlaatuiset moni-polut ja moni{5}}kohdevaikutukset, ja siitä on tullut tutkimuskohde lääkkeiden uudelleenkäytössä, ja se tarjoaa uusia tutkimussuuntia ja sovellusmahdollisuuksia vaikeasti kestävien sairauksien, kuten kasvainten, autoimmuunisairauksien ja elinvammojen, hoitoon.
Tuotteet-lomakkeellamme
Artesunate COA
Ei--antimalariafarmakologiset mekanismit (ydinlaajennus lääkkeiden uudelleenkäyttöä varten)
Oksidatiivisen stressin ja ohjelmoidun solukuoleman verkoston säätelymekanismi
Epätasapainoinen oksidatiivinen stressi ja häiriintynyt ohjelmoitu solukuolema muodostavat tuumorigeneesin, elinvaurioiden ja tulehdusvaurioiden keskeisen patologisen perustan.Artesunate injektiosillä on kaksisuuntaisia biologisia vaikutuksia oksidatiivisen stressin moniulotteisen modulaation ja erilaisiin ohjelmoituihin solukuolemareitteihin puuttumisen kautta. Solusta- ja kudoksesta -riippuvaiset ominaisuudet - toimivat ydinmolekyylisenä perustana, joka tukee sen uudelleenkäyttöä. Sitä vastoin vaurioituneissa liiallisessa stressissä se moduloi hapettavaa ja normaalia kudosta, apoptoosia ja apoptoosia. saa aikaan elinten-suojavaikutuksia.
Tällaiset kaksisuuntaiset vaikutukset vastaavat tarkasti eri sairauksien patologisia vaatimuksia. Yleisesti epänormaalisti lisääntyvissä ja vaurioituneissa kasvainsoluissa artesunaatti indusoi pääasiassa oksidatiivista stressiä ja aktivoi ohjelmoituja solukuolemakaskadeja solujen lisääntymisen estämiseksi ja apoptoosin helpottamiseksi. Ferroptoosi edustaa voimakkaimmin tutkittua suuntaa, ei-- arunastavaa tutkimusta ja myös arunaalaista ydintutkimusta. sen anti-kasvainten ja elinten-suojatoimintojen taustalla. Ferroptoosi on uusi ohjelmoidun solukuoleman muoto, joka on riippuvainen raudan ylikuormituksesta ja lipidiperoksidaatiosta, ja se eroaa klassisista apoptoosi- ja pyroptoosireiteistä.
Artesunaatti aktivoi ferroptoosin useiden mekanismien kautta. Toisaalta se nostaa huomattavasti labiilin rautavaraston soluissa ja häiritsee raudan homeostaasia; ylimääräinen vapaa rauta synnyttää runsaasti reaktiivisia happilajeja (ROS) Fenton-reaktion kautta, mikä pahentaa oksidatiivisia vaurioita. Toisaalta se estää spesifisesti GPX4:n, ferroptoosin keskeisen säätelyproteiinin, ilmentymistä ja aktiivisuutta, estäen solujen lipidiperoksidien puhdistumareitin ja johtavat massiiviseen lipidiperoksidaatiotuotteiden kertymiseen, mikä lopulta laukaisee ferroptoosin kohdesoluissa. Tämä mekanismi on laajalti validoitu useissa kasvainsolulinjoissa, mukaan lukien hepatosellulaarinen syöpä, keuhkosyöpä ja rintasyöpä, mikä estää tehokkaasti kasvaimen proliferaatiota, invaasiota ja etäpesäkkeitä.
Sillä välin sydänlihaksen, munuaisten, maksan ja muiden elinten iskemia{0}}reperfuusiovauriomalleissa artesunaatti säätelee kohtalaisesti ferroptoosia hillitsekseen liiallista ferroptoosia normaaleissa soluissa, lievittääkseen oksidatiivisia elinvaurioita ja antaakseen suojaavia vaikutuksia.
Ferroptoosin lisäksi artesunaatti moduloi samanaikaisesti useita kanonisia ohjelmoituja solukuolemareittejä muodostaen synergistisen säätelyverkoston. Mitokondrioiden apoptoottisessa reitissä artesunaatti säätelee pro-apoptoottista Baxia ja vähentää anti-apoptoottista Bcl-2:ta, heikentää mitokondrioiden kalvon eheyttä, edistää sytokromi C:n vapautumista, aktivoi kaspaasikaskadin ja indusoi mitokondrioista riippuvaisia soluja.
Lievä lyhytkestoinen{0}}stressi helpottaa soluvaurioiden korjaamista, kun taas jatkuva voimakas stressi laukaisee kasvainsolujen apoptoosin, mikä mahdollistaa vaurioituneiden solujen spesifisen eliminaation. Pyroptoosin säätelemiseksi artesunaatti estää keskeisten pyroptoottisten proteiinien aktivoitumista, vähentää tulehdustekijöiden vapautumista ja lieventää liiallisen tulehduksen välittämää kudosvauriota. Lisäksi artesunaatti moduloi autofagiaa ja ferritinofagiaa. Se välittää ferritiinin hajoamista vapauttaen vapaata rautaa ja voimistaen entisestään ferroptoottisia vaikutuksia; Samaan aikaan autofagian maltillinen aktivaatio normaaleissa soluissa eliminoi vaurioituneet organellit ja oksidatiiviset tuotteet, lievittää oksidatiivista stressivauriota ja täydentää sen kaksisuuntaisesti säädeltyä farmakologista järjestelmää.
Tulehduksellisten ja synnynnäisten immuunisäätelyreittien mekanismit
Krooninen tulehdus ja synnynnäisen immuniteetin poikkeava aktivoituminen ovat ensisijaisia sepsiksen, autoimmuunisairauksien ja kroonisten elinvaurioiden laukaisimia.Artesunate injektiosäätelee kaksisuuntaisesti tulehdusvasteita ja muokkaa luontaista immuunihomeostaasia estämällä pro-tulehdusreittejä ja aktivoimalla antioksidanttireittejä, mikä on sen ydinmekanismi tulehdussairauksien hoidossa. Sen tärkeimmät toimintakohteet ovat keskittyneet kanonisiin tulehdussignalointikaskadeihin ja antioksidanttireitteihin, mikä mahdollistaa tulehduksellisen kaskadin vahvistumisen eston lähteellä ja lievittää kudosten tulehduksellista infiltraatiota ja vaurioita.
Mitä tulee pro-inflammatorisen reitin suppressioon, artesunaatti estää tarkasti kolme tulehdusten ydinakselia: NF-κB, TLR4/MyD88 ja NLRP3-tulehdus. Tulehduksia säätelevänä transkriptiotekijänä NF-κB sijaitsee sytoplasmassa lepo-olosuhteissa; epänormaalin aktivaation jälkeen se siirtyy tumaan käynnistäen lukuisten tulehdusta aiheuttavien geenien transkription. Artesunaatti estää NF-κB tuman translokaatiota ja fosforylaatiota, keskeyttää tulehduksen signaalinsiirron ja vaimentaa tulehduksen alkamista juurissa. TLR4/MyD88-reitti toimii ydintunnistimena taudinaiheuttajille- ja vaurioille{14}}liittyneille signaaleille.
Lääke vähentää TLR4- ja MyD88-proteiinien ilmentymistä, estää tulehduksellisten signaalikaskadien alavirran aktivaatiota ja vähentää eksogeenisten ja endogeenisten loukkausten aiheuttamia tulehdusvasteita. NLRP3-inflammasomi toimii kriittisenä keskuksena tulehdusten vahvistumiselle. Artesunaatti estää NLRP3:n tulehduksellisten sytokiinien muodostumista ja aktivaatiota, estäen kaspaasi-1-välitteisen kypsymisen ja alavirran tulehdussytokiinien erittymisen. Säätelemällä yllä olevia reittejä artesunaatti vähentää merkittävästi keskeisten tulehdusta edistävien tekijöiden, mukaan lukien TNF-, IL-1 ja IL-6, seerumi- ja kudostasoja, mikä lievittää tehokkaasti akuutteja tulehdusmyrskyjä ja jatkuvaa kroonista tulehdusta.
Antioksidanttireitin aktivoimiseksi artesunaatti laukaisee spesifisesti Nrf2/HO-1-antioksidanttikaskadin, jolla on anti-oksidatiivisia ja anti{10}}vaurioita. Nrf2 on keskeinen transkriptiotekijä oksidatiivisen stressin torjunnassa ja säätelee antioksidanttiproteiinien, kuten HO-1, SOD ja GSH, ilmentymistä. Artesunaatti helpottaa Nrf2-tuman translokaatiota, lisää HO-1-antioksidanttientsyymien aktiivisuutta, eliminoi ylimääräisen solunsisäisen ROS:n ja vaimentaa oksidatiivisen stressin välittämää kudosvauriota. Se myös tukahduttaa oksidatiivisen stressin aiheuttamaa sekundaarista tulehdusta ja muodostaa "antioksidantti- ja tulehduskierteen".
Tämä mekanismi on varmistettu sepsiksen-aiheuttaman elinvaurion, keuhkovaurion, maksavaurion ja autoimmuunitulehduksen malleissa, mikä tarjoaa tärkeän teoreettisen tuen tulehdussairauksien hoidossa.
Mukautuvat immuniteetin uudelleenmuodostusmekanismit
Säätelemätön adaptiivinen immuniteetti on keskeinen mekanismi kasvaimen immuunisuppression ja autoimmuunisairauksien patogeneesin taustalla. Muokkaamalla adaptiivisten immuunisolujen tasapainoa ja moduloimalla kasvaimen immuuni-mikroympäristöä artesunaatilla saadaan aikaan immuunitoiminnan kaksisuuntainen säätely ja sillä on suuri arvo kasvainten vastaisessa immunoterapiassa ja interventiossa autoimmuunisairauksia vastaan.
Sen vaikutukset kattavat useita ydinlinkkejä, mukaan lukien T-solujen alajoukon tasapaino, makrofagien polarisaatio ja immuunitarkistuspisteen modulaatio, palauttaen immuunihomeostaasin useista ulottuvuuksista.
Treg/Th17-tasapaino toimii adaptiivisen immuunihomeostaasin tunnusmerkkinä. Treg-solut välittävät ensisijaisesti immuunivastetta, kun taas Th17-solut ohjaavat tulehduksellisia immuunivasteita. Näiden kahden välinen epätasapaino on autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman ja Sjögrenin oireyhtymän, näkyvä patologinen piirre.
Säätelemällä keskeisiä transkriptiotekijöitä, mukaan lukien STAT3 ja Foxp3, artesunaatti estää Th17-solujen epänormaalia lisääntymistä ja erilaistumista, vähentää pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-17, eritystä ja parantaa kohtalaisesti Treg-solujen toimintaa. Se palauttaa Treg/Th17- immuunitasapainon, estää poikkeavaa autoimmuuniaktivaatiota ja lievittää autoimmuunikudosvaurioita tarjoten uusia tavoitteita autoimmuunisairauksien ei-hormonaaliseen hoitoon.
Moduloiessaan tuumorin immuuni-mikroympäristöä artesunaatti muokkaa tuumoriin liittyvien makrofagien (TAM) polarisaatiofenotyyppiä. Kasvaimen mikroympäristössä TAM:t polarisoituvat pääasiassa M2-fenotyyppiä kohti, mikä edistää kasvaimen proliferaatiota, tunkeutumista ja immuunisuppressiota, kun taas M1-makrofagit välittävät anti-kasvaimen immuunijärjestelmää.
Artesunate injektioohjaa tehokkaasti TAM:n polarisaatiota pro-kasvain M2-fenotyypistä anti-kasvaimen M1-fenotyyppiin, säätelee M1-makrofagimarkkerien ilmentymistä, vahvistaa immuunijärjestelmän sytotoksisuutta kasvaimen mikroympäristössä ja estää kasvaimen immuunijärjestelmän karkaamisen. Samaan aikaan lääke estää merkittävästi PD-L1:n ilmentymistä kasvainsoluissa, estää PD-1/PD-L1-immuunitarkistuspisteen akselin ja kääntää immuunisuppression kasvaimen mikroympäristössä. Se aktivoi CD8+-T-solujen ja NK-solujen -kasvain-immuuniaktiivisuuden ja tuottaa synergististä kasvainten vastaista tehoa yhdistettynä immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjiin, mikä esittelee uuden strategian kombinatoriselle kasvainimmunoterapialle.
Mekanismit, jotka säätelevät useiden{0}elinten fibroosin reittejä
Elinfibroosi edustaa yhteistä patologista muutosta erilaisten kroonisten sairauksien loppuvaiheessa, jolle on tunnusomaista poikkeava fibroblastiaktivaatio ja liiallinen solunulkoisen matriisin kerrostuminen, mikä viime kädessä johtaa elimen rakenteelliseen tuhoutumiseen ja toimintahäiriöihin. Artesunaatti estää fibroottista etenemistä moduloimalla kahta fibroottista ydinreittiä: TGF- /Smad ja PI3K/Akt/mTOR, ja sillä on huomattava anti-fibroottinen aktiivisuus maksan, munuaisten, keuhkojen, silmän ja muiden elinten fibroosimalleissa.
TGF- /Smad-reitti on klassinen ydinkaskadi, joka ohjaa fibrogeneesiä. Epänormaalin kohonnut TGF- laukaisee alavirran Smad-proteiinien fosforylaation, helpottaa fibroblastien lisääntymistä ja aktivaatiota ja indusoi massiivisen tyypin I ja tyypin III kollageenin synteesiä ja kerrostumista. Artesunaatti heikentää merkittävästi TGF--ilmentymistä, estää Smad2:n ja Smad3:n fosforylaatiota, estää Smad-signaalien translokaatiota tumassa ja samalla lisää anti-fibroottisen proteiinin Smad7 ilmentymistä. Se keskeyttää fibroottisen signaalin transduktion lähteellä, estää fibroblastien aktivaatiota ja kollageenin kertymistä ja kääntää elimen fibroosin varhaiset patologiset muutokset.
PI3K/Akt/mTOR-reitti toimii elintärkeänä apusarjana, joka säätelee solujen lisääntymistä ja fibroottista uudelleenmuodostumista. Tämän reitin epänormaali aktivaatio edistää fibroblastien eloonjäämistä ja lisääntymistä ja pahentaa solunulkoisen matriisin kertymistä. Artesunaatti estää tehokkaasti PI3K-, Akt- ja mTOR-proteiinien fosforylaatiota ja aktivaatiota, estää reitin poikkeavaa signaalinsiirtoa, hillitsee fibroblastien epänormaalia proliferaatiota ja aktivaatiota ja vähentää matriisikomponenttien, kuten kollageenin ja fibronektiinin, kertymistä. Olemassa olevat tutkimukset vahvistavat, että artesunaatti parantaa patologisia vaurioita maksafibroosissa, munuaisten interstitiaalisessa fibroosissa ja keuhkofibroosissa edellä mainittujen kaksoisreittien kautta.
Lisäksi se estää arpien muodostumista ja säilyttää elinten toiminnan silmäfibroosimalleissa, mukaan lukien sarveiskalvon fibroosissa ja verkkokalvon fibroosissa, ja sillä on laaja{0}}spektrinen potentiaali fibroottisiin sovelluksiin.
Viimeaikaiset{0}}suorien proteiinikohteiden mekanismit (äskettäiset edistysaskeleet)
Aiemmissa tutkimuksissa oletettiin yleisesti, että artesunaatin ei--malariaa estävät vaikutukset riippuvat pääasiassa epäsuorista ROS-välitteisistä solun stressivasteista ilman tarkasti määriteltyjä suoria molekyylikohteita. Tämä rajoitus esti mekanistista selvitystä ja tarkan lääkityksen tutkimusta.
Viime vuosina on onnistuneesti tunnistettu useita artesunaatin suoraan sitoutuvia proteiinikohteita, kun on käytetty tarkkoja molekyylivuorovaikutustekniikoita, kuten CETSA:ta, SPR:ää ja korkean{0}}suorituskyvyn proteomista seulontaa. Nämä havainnot rikkovat perinteisen käsityksen epäsuorista vaikutuksista, selventävät sen suorien molekyylivuorovaikutusten ydinmekanismeja ja edistävät farmakologista tutkimusta kohti tarkkoja molekyylitasoja.
NEDD4L on yksi vahvistetuista artesunaatin suorista ydinkohteista. E3-ubikitiiniligaasina se osallistuu useiden biologisten prosessien säätelyyn, mukaan lukien solujen lisääntyminen, immuniteetti ja fibroosi.
Artesunaatti sitoutuu suoraan NEDD4L:ään, moduloi sen ubikvitinaatioaktiivisuutta välittäen siten alavirran kohdeproteiinien hajoamista ja toiminnallista uudelleenmuodostumista ja osallistuu biologisiin vaikutuksiin, kuten kasvaimen suppressioon ja immuunisäätelyyn. SEC23A on toinen tärkeä suora kohde, joka on löydetty viime vuosina. Tämä proteiini osallistuu soluproteiinin kuljetukseen ja eritykseen. Artesunaatti on suoraan vuorovaikutuksessa SEC23A:n kanssa häiritseen proteiinikauppaa kasvainsoluissa, tukahduttaakseen onkogeenisten proteiinien erittymistä ja siten pysäyttäen kasvainsolujen lisääntymisen ja tunkeutumisen.
Artemisiniinin tutkimus ja kehittäminen sai alkunsa Kiinan{0}}malarialääkkeiden tutkimusaloitteesta 1970-luvulla. Tieteelliset ryhmät erottivat ja eristivät artemisiiniinia, malariaa vastaan vaikuttavan aktiivisen monomeerin perinteisestä kiinalaisesta Artemisia annua -yrtistä, ja selvittivät tuolloin malarialääkkeiden vastustuskyvyn kliinisen haasteen.
Siitä huolimatta luonnollinen artemisiniini kärsii erittäin huonosta vesiliukoisuudesta, alhaisesta biologisesta hyötyosuudesta ja rajoitetuista antoreitistä, mikä ei täytä kliinisiä vaatimuksia vakavan malarian hätähoidon osalta. Optimoimaan lääkkeiden käytettävyyttä tutkijat suorittivat artemisiniinin rakenteellisia muutoksia ja syntetisoivat artesunaatin, puolisynteettisen johdannaisen, jonka vesiliukoisuus parani esteröintireaktiolla huomattavasti. Injektoitavat formulaatiot kehitettiin onnistuneesti, mikä poisti täysin luonnollisen artemisiniinin suonensisäisen annon esteen.
1980-luvulla tuote läpäisi farmakologisen, toksikologisen ja kliinisen kokeen tarkastuksen, mikä vahvisti sen tehokkaan, nopean malariavastaisen tehon ja alhaisen toksisuuden, ja se otettiin vähitellen käyttöön kliinisessä käytännössä.
Myöhemmin WHO:n sponsoroimat maailmanlaajuiset monikeskuskliiniset tutkimukset validoivat tämän lääkkeen, joka sisällytettiin vakavan malarian hallinnan yleisiin ohjeisiin, ja siitä tuli maailmanlaajuisesti käytetty malarian vastainen ydinaine.
Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana perustutkimuksen syvenemisen myötä sen ei--malarialääkkeiden farmakologisia vaikutuksia on tutkittu jatkuvasti, mikä on mahdollistanut sen muuttumisen yhdestä-tarkoitukseen tarkoitetusta malariavastaisesta-ihmelääkkeestä moniin-indikaatioihin sopivaksi terapeuttiseksi aineeksi.
FAQ
Mihin artesunaatti-injektiota käytetään?
+
-
Sitä käytetäänvaikean malarian hoitoon. Tätä lääkettä käytetään myös yhdessä muiden lääkkeiden (esim. 8-aminokinoliinilääke) kanssa Plasmodium ovalen tai Plasmodium vivaxin aiheuttaman vaikean malarian hoitoon. Asumax kuuluu malarialääkkeiden ryhmään.
Kuinka monta päivää asumax-injektio annetaan?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1 % IV artesunaattihoitoa tulee jatkaa suositellulla annoksella kerran vuorokaudessa aenintään seitsemän päivääkunnes loisten tiheys on pienempi tai yhtä suuri kuin 1 %. 0, 12 ja 24 tunnin kohdalla annetut annokset lasketaan yhdeksi päiväksi, mikä tarkoittaa jopa kuutta lisäpäivää.
Mitkä ovat sivuvaikutukset?
+
-
Ota heti yhteyttä lääkäriisi, jos sinulla tai lapsellasi on selkä-, jalka- tai vatsakipuja, ikenten verenvuotoa, vilunväristyksiä, tummaa virtsaa, hengitysvaikeuksia, kuumetta, yleistä turvotusta, päänsärkyä, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia tai oksentelua, nenäverenvuotoa, vaaleaa ihoa, kurkkukipua, epätavallista väsymystä tai heikkoutta tai keltaisia silmiä tai ihoa.
Suositut Tagit: artesunate-injektio, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä