Tesamoreliinikapselitovat kasvuhormonia vapauttavia hormonia (GHRH) -analogeja, joita annetaan injektiolla. Ne ovat synteettisiä peptidejä, jotka koostuvat 29 aminohapposta, joiden molekyylipaino on noin 3300 Da. Peptidilääkkeet hajoavat helposti proteaasit ja peptidaasit maha -suolikanavassa oraalisen antamisen jälkeen, mikä johtaa erittäin alhaiseen biologiseen hyötyosuuteen (yleensä<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Tuotteemme
Tesamorelin COA
Tesamoreliinikapselien lipidi -nanohiukkasten (LNP) eläintiedot: Makakkien suun kautta tapahtuva hyötyosuus on vain 0,7%
Tesamoreliinikapselit is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Tausta ja tieteelliset kysymykset
Tesamoreliinin kliiniset tarpeet ja antamisen haasteet
Tesamoreliini on hyväksytty HIV: hen liittyvien lipidien metaboliahäiriöiden (vähentämällä viskeraalista rasvaa ja parantamalla metabolista oireyhtymää) aktivoimalla aivolisäkkeen GHRH -reseptoreita ja edistämällä endogeenistä kasvuhormonia (GH). Sen nykyinen annosmuoto on kuitenkin kerran päivittäin ihonalainen injektio, jolla on ongelmia, kuten huonoa potilaan noudattamista ja injektiokohdan reaktioita. Oraalisten annosmuotojen kehittämisestä on tullut tyydyttämätön kliininen tarve.
Peptidilääkkeiden oraalisen imeytymisen haasteet
Tesamoreliini koostuu 29 aminohapposta (joiden molekyylipaino on noin 3300 Da) ja kuuluu peptidiluokkaan. Tämäntyyppinen lääkitys kohtaa kaksi suurta estettä suun kautta tapahtuvaa imeytymistä varten:
Kemiallinen este: Ruoansulatuskanavan (GI) proteaasit ja peptidaasit voivat nopeasti hajottaa peptidiketjut, mikä johtaa lääkkeen inaktivoitumiseen.
Fysikaalinen este: Suolen epiteelisolujen tiukat liitokset rajoittavat suurten molekyylien tunkeutumista, ja peptidilääkkeillä on voimakas hydrofiilisyys, mikä vaikeuttaa imeytymistä passiivisen diffuusion avulla.
Lipidi -nanohiukkasten (LNP) tekniset edut
LNP: t ovat uusi nanonjakelujärjestelmä, joka parantaa oraalisten peptidilääkkeiden hyötyosuutta seuraavien mekanismien avulla:
Suojaavat lääkkeet: Lipidikerroksen rakenne voi suojata lääkkeitä kosketuksista ruuansulatusentsyymien kanssa vähentäen hajoamista.
Edistää imeytymistä:
Membraanifuusio: LNP: t sulautuvat suoliston epiteelisolukalvon kanssa, vapauttaen lääkkeet suoraan soluun.
Lymfaattinen kuljetus: M -solut voivat ottaa jotkut LNP: t ja ohittaa maksan ensimmäisen siirtovaikutuksen imusysteemin läpi.
Limakalvon tarttuminen: Pintamodifikaatiot (kuten kitosaani) voivat pidentää suoliston lääkkeiden viipymisaikaa.
Makakkien suun kautta tapahtuvan biologisen hyötyosuustutkimuksen suunnittelu
Kokeelliset eläimet ja ryhmittely
Eläinvalinta: Aikuiset urosmakakit (n =6, paino 4-6 kg), koska makakkien suoliston fysiologia on hyvin samanlainen kuin ihmisten, ja GH-IGF-1-akselin säätelymekanismi on säilytetty.
Ryhmäsuunnittelu:
Kontrolliryhmä: Tesamoreliinin ihonalainen injektio (2 mg/kg, tavanomainen kliininen annos).
Kokeellinen ryhmä: LNP: iin kapseloitujen tesamoreliinien suun kautta annettava (annos vastaa 2 mg/kg vapaa peptidi).
Hallintomenetelmä:
Injektioryhmä: Ihanalainen injektio vatsassa, laimennettu fysiologisella suolaliuoksella.
Oraalinen ryhmä: Kapselin formulaatio (täytetty LNP: llä pakastekuivattuja jauhetta), joka on otettu tyhjään vatsaan 10 ml: lla vettä.
LNPS -formulaatioiden kaava ja karakterisointi
Koostumus: Lipidimateriaalit: DOTAP (kationiset lipidit), DSPC (neutraalit fosfolipidit), kolesteroli (stabiili rakenne). Pintamodifikaatio: Polyeteeniglykol (PEG) -2000 (vähentää limakalvon tarttumista ja edistää imusolmukkeita). Lääkekuormitus: Tesamoreliini -lipidien molaarisuhde 1:10, valmistettu ohutkalvon hydraatiomenetelmällä.
Karakterisointi: Hiukkaskoko: Dynaamisella valonsironta (DLS) mitattu keskimääräinen hiukkaskoko on 120 ± 15 nm.
Zeta -potentiaali: +25 ± 3 mV (kationinen pinta helpottaa limakalvon tarttumista).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.Pharmakokineettinen (PK) näytteenotto ja havaitseminen
Näytteenottoaikapisteet: Sekä injektioryhmä että suun kautta annettava ryhmä keräsivät laskimoveren ennen antamista ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tunnin kuluttua antamisesta.
Testausmenetelmä:
Tesamoreliinipitoisuus: nestekromatografia-massaspektrometria (LC-MS/MS), jonka kvantifiointiraja on pienempi 0,1 ng/ml.
GH- ja IGF-1-tasot: entsyymi-kytketty immunosorbenttimääritys (ELISA).
Biologisen hyötyosuuden laskeminen:
AUC (lääkkeen aikakäyrän alla): Laske injektioryhmän ja oraaliryhmän AUC ₀₋₂₄ trapetsoidisella menetelmällä.
Suhteellinen hyötyosuus (F%):
Kokeelliset tulokset ja data -analyysi
Farmakokineettiset parametrit
| Parametri | Injektioryhmä (ihonalainen) | Oraalinen ryhmä (LNP) |
| Cmax (ng/ml) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng · h/ml) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (vertailustandardi) | 0.7% ± 0.2% |
Analyysi syistä erittäin alhaiselle hyötyosuudelle
Hajoaminen hallitseva
Ruoansulatuskanavan entsymaattinen hydrolyysi: In vitro -simuloidut pilkkomiskokeet osoittivat, että LNP: n vapautuminen<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% suolenesteessä (pH 6,8, joka sisältää trypsiiniä) 2 tunnin sisällä.
Suolistomikrobiota: Makakkien suolistomikrobiota voi erittää ylimääräisiä proteaaseja, mikä kiihdyttää edelleen lääkkeiden hajoamista.
Imeytymisraja
Riittämätön läpäisevyys: Vaikka LNP: t edistävät kalvon fuusiota, tesamoreliinilla on korkea molekyylipaino ja alhainen solujen välinen kuljetustehokkuus.
Rajoitettu imusolmukkeet: PEG -modifikaatio vähentää M -solujen imeytymistä, mikä johtaa riittämättömään imusysteemin ohitukseen.
Ensimmäinen läpäisyvaikutus
Oraalisen antamisen jälkeen jotkut lääkkeet saapuvat maksaan portaalisuonen läpi ja metaboloidaan inaktiivisiksi fragmenteiksi (kuten tesamoreliini 1-15 -peptideiksi).
Paksusuolen julkaisun periaate ja edut
Paksusuolen julkaisun periaate
Paksusuolen vapautus perustuu pääasiassa Eudragit FS30D: n vasteominaisuuksiin erilaisiin pH -ympäristöihin. Lääkkeiden valmistusprosessin aikana tesamoreliini on kapseloitu pinnoitekerrokseen, joka koostuu pääasiassa Eudragit FS30D: stä. Kun potilas on ottanutTesamoreliinikapselitSuullisesti Eudragit FS30D -pinnoite pysyy ennallaan kapselin oleskelun aikana vatsan sisällä olevan happaman ympäristön vuoksi, ja lääkettä ei vapauteta. Kun vatsa on tyhjennetty, kapseli tulee ohutsuoleen, ja pH ohutsuolen etupäässä on suhteellisen alhainen, kun taas pinnoitekerros voi silti pysyä vakaana. Pienen suolen peristalsisina lääke siirtyy vähitellen ohutsuolen distaaliseen päätä kohti. Kun se saavuttaa ohutsuolen ja paksusuolen keskimmäiset ja alaosat, paikallinen pH nousee Eudragit FS30D: n liukenemisalueelle, ja päällystyskerros liukenee nopeasti, vapauttaen lääkkeen paksusuolesta.
Colon -julkaisun edut
Vatsassa on voimakkaasti happama ympäristö ja suuri määrä pepsiiniä, mikä tekee monista lääkkeistä helposti hajotettuja ja inaktiivisia vatsassa. Paksusuolen vapautumisen kautta Tesamorelin voi välttää mahalaukun ankaran ympäristön, varmistaen lääkkeen eheyden ja aktiivisuuden ja parantamalla sen stabiilisuutta. Jotkut ruuansulatuskanavassa vapautuvat lääkkeet voivat stimuloida mahalaukun ja ohutsuolen limakalvoa aiheuttaen haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja vatsakipua. Paksuston limakalvo on suhteellisen suvaitsevainen, ja tesamoreliinin vapauttaminen paksusuoleen voi vähentää lääkkeen stimulaatiota maha -suolikanavan ylemmässä vaiheessa ja parantaa potilaan toleranssia.
Analyysi syistä paksusuolen absorboimien pinta -alan äkillisen laskun syistä
Itse paksusuolen fysiologiset rakenteelliset ominaisuudet
Verrattuna ohutsuoleen, paksusuolen limakalvon pinta on suhteellisen sileä, ja limakalvojen taitojen lukumäärä ja monimutkaisuus ovat huomattavasti alhaisemmat kuin ohutsuolen. Ohutsuolen limakalvolla on suuri määrä pyöreitä taitoksia, villiä ja mikrovilliä, jotka lisäävät huomattavasti ohutsuolen absorptiopinta -alaa, mikä tekee siitä pääkohdan ravinteiden imeytymiselle ihmiskehossa. Kuitenkin paksusuolen limakalvolla on vähemmän taitteita ja suhteellisen tasainen pinta, mikä johtaa suoraan paksusuolen suhteellisen pieneen absorptiopinta -alaan. Pienen suoliston villit ovat pieniä suoliston limakalvojen epiteeliä ja lamina propriaa, jotka ulkonevat suoliston luumeen. Villin pinta on peitetty suurella määrällä mikrovillia, jotka edelleen laajentavat ohutsuolen absorptioaluetta. Kuitenkin paksusuolen limakalvosta puuttuu villit rakenteet ja mikrovillien lukumäärä on erittäin pieni, mikä johtaa merkittävään absorptiofunktion rakoon paksusuolen ja ohutsuolen välillä, ja absorptiopinta -ala on merkittävästi vähentynyt.
Hajoaminen huumeiden vapautumisen jälkeen
Paksuston sisältöön sisältyy pääasiassa sulamattomia ruokajäämiä, vettä, elektrolyyttejä ja suuren määrän bakteereja. KunTesamoreliinikapselitPolunin lääkkeet vapauttavat lääkkeet, lääkkeet on hajautettava paksusuolen pitoisuuteen. Verrattuna ohutsuolen suhteellisen tasaiseen kymmiin, paksusuolen sisällön ominaisuudet ovat monimutkaisempia ja viskoosisempia, mikä voi rajoittaa lääkkeiden leviämistä ja vaikeuttaa yhtenäisen lääkeruutuksen tai pienten hiukkasten muodostamista, mikä vaikuttaa siten lääkkeiden ja paksusuolen limakalvojen väliseen kosketusalueeseen ja vähentämällä imeytymispinta -alaa. Paksuston vapautumisprosessin aikana lääkkeet voivat aggregoida paksusuolen ainutlaatuisen ympäristön vuoksi. Esimerkiksi joidenkin lääkeainemolekyylien välillä voi olla vuorovaikutuksia tai lääke voi sitoutua tiettyihin paksusuolen sisällön komponentteihin, mikä johtaa lääkkeen suurempien aggregaattien muodostumiseen. Näitä aggregaatteja on vaikea kulkea paksusuolen limakalvojen solujen välisten tilojen läpi tai solujen ottaminen niistä, mikä johtaa imeytymiseen käytettävissä olevien lääkeainemolekyylien todellisen määrän vähentymiseen, mikä vastaa absorptiopinta -alan edelleen vähenemistä.
Paksusuolen ympäristön vaikutus lääkkeiden imeytymiseen
Vaikka Eudragit FS30D päättää vapauttaa lääkkeitä korkeammassa pH -ympäristössä paksusuolessa, myös paksusuolen eri osissa pH -arvoissa on tiettyjä eroja, joihin tekijät ja sairaudet voivat vaikuttaa. Joissakin tapauksissa paksusuolen paikallinen pH -arvo voi poiketa Eudragit FS30D: n optimaalisesta liukenemisalueelta, mikä vaikuttaa lääkkeen vapautumisnopeuteen ja asteeseen. Lisäksi pH -arvo voi vaikuttaa myös tesamoreliinin kemialliseen stabiilisuuteen ja liukoisuuteen, mikä vaikuttaa siten lääkkeen imeytymiseen.
Paksusuolen ympäristön vaikutus lääkkeiden imeytymiseen
Jos lääkkeen liukoisuus paksusuoleen on heikko, vaikka se vapautuu, on vaikea imeytyä tehokkaasti, mikä tarkoittaa, että absorptiopinta -ala ei ole täysin käytetty. Polonissa on suuri määrä bakteereja, jotka muodostavat paksusuolen mikrobiyhteisön. Bakteerit voivat tuottaa erilaisia entsyymejä lääkkeiden metaboloimiseksi ja muuttamiseksi. Jotkut bakteerientsyymit voivat heikentyä tai modifioida tesamoreliinia, muuttaa lääkkeen rakennetta ja aktiivisuutta vaikuttaen sen imeytymiseen ja tehokkuuteen.
Suositut Tagit: Tesamoreliinikapselit, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä