Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. on yksi Kiinan kokeneimmista enklomifeenisitraattijauheen valmistajista ja toimittajista. Tervetuloa korkealaatuisen enklomifeenisitraattijauheen tukkumyyntiin täällä tehtaalta. Hyvä palvelu ja kohtuullinen hinta löytyy.
Enklomifeenisitraattijauhe, joka tunnetaan myös nimellä klomifeenisitraatti, on orgaaninen yhdiste, CAS 7599-79-3, Kemiallinen kaava on C32H36ClNO8. Valkoinen tai luonnonvalkoinen kiinteä jauhe, jolla on kitkerä maku. Sen vedettömällä kiteisellä muodolla osoitettiin lämpöstabiilisuustestissä olevan hajoamisen alkamislämpötila 218 ± 3 °C (määritetty differentiaalisella pyyhkäisykalorimetrialla), ja se on käsiteltävä lämpötilan hallinnassa. Liukenee heikosti etanoliin, kloroformiin, trikloorimetaaniin ja veteen, ei liukene eetteriin. Liukoisuus fosfaattipuskuriliuokseen (pH 7,4) on vain 0,12 mg/ml, kun taas 0,1 N suolahapossa (pH 1,2) liukoisuus kasvaa arvoon 52,3 mg/ml, mikä osoittaa sen liukoisuuden merkittävää pH-riippuvuutta. Sitä käytetään pääasiassa estrogeenilääkkeenä, ja sitä käytetään gynekologisten sairauksien, kuten toiminnallisen kohdun verenvuodon, munasarjojen monirakkulatauti-oireyhtymän, kuukautiskierron häiriöiden ja lääkkeiden aiheuttaman amenorrean, hoitoon.
Meidän tuotteemme
Enclomiphene Citrate COA
Enklomifeenisitraattijauheon selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori (SERM), jonka aktiivinen ainesosa on klomifeenin E--isomeeri (trans-rakenne). Sillä on puhdas estrogeeniantagonistinen vaikutus ja sitä käytetään laajalti miesten hypogonadismin hoidossa. Sen synteesissä on otettava huomioon stereoselektiivisyys, puhtauden säätö ja teollinen toteutettavuus. Seuraavassa on yksityiskohtaiset analyysit kolmesta ulottuvuudesta: klassinen monivaiheinen synteesimenetelmä, yhden liuottimen optimointiprosessi ja kidemorfologian säätötekniikka.
Klassinen monivaiheinen synteesimenetelmä: stereoselektiivinen reitti perustuu Horner Wadsworth Emmonsin reaktioon
1. Reaktiomekanismi ja välijärjestelmän valmistelu
Klassinen synteesireitti alkaa 4-hydroksiasetofenonilla ja N - (2-kloorietyyli)-dietyyliamiinilla ja rakentaa kohdemolekyylin kahden avainreaktion kautta:
Vaihe 1: Fenolieetterivälituotteiden synteesi
4-Hydroksiasetofenoni käy läpi nukleofiilisen substituutioreaktion N - (2-kloorietyyli)-dietyyliamiinin kanssa alkalisissa olosuhteissa (kuten K2CO3/DMF), jolloin muodostuu 4-(2-dietyyliaminoetoksi)asetofenonia. Reaktio on säädettävä 60-80 asteen lämpötilassa sivutuotteiden muodostumisen välttämiseksi, saannolla noin 85 %.
Vaihe 2: Horner Wadsworth Emmonsin (HWE) reaktio
Fenolieetterivälituotteet ja dimetyylikloridi (bentsyyli)fosfonaatti deprotonoidaan THF:ssä NaH:n kautta, jolloin muodostuu fosforyylikarbanioneja, jotka sitten stereoselektiivisesti lisätään aldehydiryhmien kanssa muodostaen E-olefiinirakenteita. Reaktio on suoritettava alhaisessa lämpötilassa -78 astetta Z--isomeerin muodostumisen estämiseksi, ja E--isomeerin lopullinen osuus voi olla yli 95 %. Jälkikäsittely erotetaan pylväskromatografialla, jolloin kokonaissaanto on noin 60-65 %.
2. Prosessin optimointi ja epäpuhtauksien hallinta
Liuottimen valinta:
THF voi polaarisena ei-protonisena liuottimena liuottaa tehokkaasti reagoivia aineita ja stabiloida hiilinegatiivisia ionivälituotteita. Vaihtoehtoiset liuottimet, kuten dioksaani, voivat johtaa 30 %:n laskuun reaktionopeudessa.
Stereoskooppinen ohjausmekanismi:
Fosforyylireagenssin tilavuusvaikutus edistää hiilianionin hyökkäämistä aldehydiryhmään trans-konformaatiossa, ja E--isomeerirakenne varmistetaan tarkkailemalla kaksoissidoskytkentävakiota (J=15-16 Hz)1H NMR:n kautta.
Epäpuhtauksien lähde:
Z-isomeeri (tsuklomifeeni) on pääepäpuhtaus, ja sen pitoisuutta on valvottava<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Tuotteemme
Yhden liuottimen optimointiprosessi: tehokas synteesi dikloorimetaanijärjestelmässä
1. Teknologiset innovaatiopisteet
Vastauksena perinteisen reitin monimutkaiseen liuotinjärjestelmään ja työläisiin-jälkikäsittelyongelmiin, yksittäisliuotinmenetelmä käyttää dikloorimetaania (DCM) reaktioväliaineena "yhden astian" synteesin saavuttamiseksi:
Reaktioolosuhteet:
Sekoita 4-hydroksiasetofenoni, fosforyylireagenssi ja NaH DCM:ssä, anna reagoida -40 asteessa 12 tuntia, muodosta hiilinegatiivisia ioneja in situ ja lisää ne suoraan eliminoiden välierotusvaiheen.
Sadon parannus:
Yksiliuotinmenetelmä nostaa kokonaissaannon 70-75 %:iin, mikä on 10-15 prosenttiyksikköä korkeampi kuin klassisella menetelmällä, samalla kun liuottimen käyttö vähenee 40 %.
Puhtauden valvonta:
Säätämällä reaktiolämpötilaa (-40 astetta vs -78 astetta klassisessa menetelmässä) Z-isomeeripitoisuus voidaan stabiloida<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Teollinen sopeutumiskyky
Varustusvaatimukset:
DCM-järjestelmä edellyttää räjähdyssuojatun-reaktorin käyttöä, ja se on varustettu matalan-lämpötilan kiertojäähdytysjärjestelmällä. Alkuinvestointi on 15 % korkeampi kuin perinteisellä reitillä, mutta pitkän ajan-käyttökustannukset pienenevät 20 %.
Ympäristöedut:
DCM:n talteenottoaste voi nousta 90 %:iin, mikä vähentää merkittävästi jätenestepäästöjä verrattuna THF-järjestelmään (talteenottoaste 75 %) vihreän kemian periaatteiden mukaisesti.
Tapauksen vahvistus:
Eräs lääkeyhtiö käytti yhden liuotinmenetelmää enklomifeenisitraatin tuottamiseen, jolloin yhden erän saanto nousi 50 kg:sta 80 kg:aan ja HPLC-puhtaus pysyi vakaana yli 99,5 %:ssa.
Kidemorfologian hallintatekniikka: neulan muotoiset kiteet ja prosessin vakaus
1. Kiteen morfologian vaikutus formulaatioihin
Enklomifeenisitraatilla on erilaisia kidemuotoja, joista neulan muotoisella kiteellä on parempi juoksevuus ja puristuvuus, ja se sopii kapselin täyttöön:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 astetta), mikä vaatii lisävirtauksen apuaineiden lisäämistä.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 voidaan saavuttaa, ja lepokulma voidaan pienentää alle 35 asteeseen, mikä täyttää suoraan kapselin täyttövaatimukset.
2. Prosessin ohjauksen pääkohdat
Liuottimen seulonta: Etyyliasetaatti/vesijärjestelmä on alttiimpi muodostamaan neulan muotoisia kiteitä kuin asetoni/vesijärjestelmä, ja kiteytysaika lyhenee 50 % (24 tunnista 12 tuntiin).
Lämpötilagradientin säätö: Otetaan käyttöön ohjelmoitu jäähdytysmenetelmä (25 astetta 5 asteeseen), jotta vältetään paikallinen ylijäähdytys, joka aiheuttaa kiteiden vääristymistä.
Stabiilisuuden todentaminen: Differentiaalista pyyhkäisykalorimetriaa (DSC) käytettiin sen vahvistamiseksi, että neulan muotoiset kiteet olivat tyypin I amorfista tyyppiä, eikä kidemuutosta tapahtunut 6 kuukauden kuluessa nopeutetussa stabiilisuustestissä (40 astetta / 75 % RH).
Laadunvalvonta ja standardit
1. Kriittinen laatuominaisuus (CQA)
Puhtaus:
HPLC-detektio osoittaa, että enklomifeenin pitoisuus on suurempi tai yhtä suuri kuin 99 % ja Z--isomeeri on pienempi tai yhtä suuri kuin 1 %.
Kiteen muoto:
Röntgendiffraktio (XRD) vahvistaa, että tyypissä I ei ole kidemuotoa.
Liuotinjäännös:
Dikloorimetaanijäännöksen GC-detektio Alle tai yhtä suuri kuin 600 ppm (ICH Q3C -standardi).
2. Analyysimenetelmät
HPLC-olosuhteet:
C18-kolonni (4,6 × 150 mm, 5 μm), liikkuva asetonitriili/vesifaasi (60:40), detektioaallonpituus 254 nm.
XRD-parametrit:
Cu K -säteily, skannausalue 5 astetta -40 astetta (2 θ), askelkoko 0,02 astetta .
Enklomifeenisitraattijauhe, selektiivisenä estrogeenireseptorin modulaattorina (SERM), osoittaa kemiallista reaktiivisuutta pääasiassa valoherkkyyden, redox-ominaisuuksien, lämpöhajoamiskäyttäytymisen ja pH-riippuvaisen liukoisuuden suhteen.
Molekyylin tristyreeniyksikössä (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) on konjugoitu π - -elektronijärjestelmä ja se on altis fotoisomeroitumiselle ultraviolettivalon (250{11}}m) säteilyssä 400 n. Kokeet ovat osoittaneet, että sen E-isomeeri voi osittain muuttua Z-isomeeriksi (tsuklomifeeniksi) 365 nm:n valossa, mikä johtaa aktiivisuuden laskuun. Tämä fotokemiallinen reaktio vaatii tiukkaa suojaa valolta. Teollisessa tuotannossa meripihkanruskeita lasipulloja tulee käyttää pakkaamiseen ja säilyttää pimeässä ympäristössä 4 asteessa valohajoamistuotteiden (kuten fenolijohdannaisten) syntymisen estämiseksi.
Molekyylissä oleva tertiäärinen amiinirakenne (- N (CH2CH3) 2) antaa sille redox-aktiivisuuden. Voimakkaiden hapettimien, kuten vetyperoksidin ja kaliumpermanganaatin, läsnä ollessa tertiaariset amiinit voivat hapettua typen oksideiksi (R3N → O), johon liittyy elektronien siirto vapaiden radikaalien välituotteiden muodostamiseksi. Esimerkiksi fosfaattipuskuriliuoksessa, jonka pH on 7,4, voidaan saavuttaa 15 %:n typpioksidisaanto 30 minuutissa saattamalla 0,1 mM reagoimaan 10 mM H202:n kanssa. Tämä hapettumisreaktio voi johtaa lääkkeen inaktivoitumiseen, ja formulaatioon on lisättävä antioksidantteja (kuten C-vitamiinia) sen stabiloimiseksi.
Differentiaalisen pyyhkäisykalorimetrian (DSC) mittauksen avulla enklomifeenisitraatin vedetön kiteinen muoto alkaa hajota 218 ± 3 asteessa vapauttaen myrkyllisiä kaasuja, kuten CO, CO2 ja NO. Hajoamisprosessi on jaettu kahteen vaiheeseen:
Ensimmäisen asteen hajoaminen (218-250 astetta): Sitraatin osittainen dekarboksylaatio tuottaa enklomifeenin vapaita radikaaleja.
Secondary decomposition (>250 astetta): Styreenirunko rikkoutuu, jolloin muodostuu pieniä molekyylifragmentteja, kuten fenolia ja klooribentseeniä.
Teollinen kuivaus vaatii lämpötilan säätelyn alle 80 astetta lämpöhajoamisen välttämiseksi. Nopeutettu stabiilisuustesti (40 astetta / 75 % RH) osoitti puhtauden laskun<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Liukoisuus muuttuu merkittävästi pH:n mukaan:
Happamat olosuhteet (pH 1,2, 0,1 N HCl): liukoisuus saavuttaa arvon 52,3 mg/ml, johtuen sitraatti-ionien protonoitumisesta (C6H 5 O ₇ 3 ⁻) muodostaen H3C6H 5 O 7, mikä heikentää ioniklomifeenin sidosta.
Neutraalit olosuhteet (pH 7,4, fosfaattipuskuriliuos): Liukoisuus on vain 0,12 mg/ml, koska sitraatti-ionien deprotonoituminen tehostaa ionien vuorovaikutusta.
Tämä pH-riippuvuus johtaa nopeaan vapautumiseen mahahapon ympäristössä, jonka biologinen hyötyosuus on 80 %, kun taas imeytyminen suolistosta on rajoitettua. Formulaatiossa tulee käyttää enteropinnoitustekniikkaa imeytymiskohdan optimoimiseksi.
Sen E-isomeeri ylläpitää konformaatiosta stabiilisuutta steerisen estevaikutuksen kautta. Tristyreeniyksikössä klooriatomi (Cl) muodostaa van der Waalsin voimia viereisen bentseenirenkaan kanssa, mikä estää Z--isomeroitumista. Röntgenkristallografia osoittaa, että E--isomeerin dihedraalikulma (C-C=C-C) on 165 astetta, lähellä tasomaista konfiguraatiota, kun taas Z-isomeeri on 35 astetta. Tämä kolmiulotteinen jäykkyys tekee siitä vähemmän alttiin isomeroitumiselle veressä, ja sen puoliintumisaika on jopa 10 tuntia.
Enklomifeenisitraattimolekyylin karboksyylihapporyhmät (- COOH) ja tertiaariset amiinit voivat muodostaa kelaatteja kaksiarvoisten metalli-ionien (kuten Ca ² ⁺, Mg ² ⁺) kanssa. Simuloiduissa ruumiinnesteissä (sisältää 1,5 mM Ca ²⁺) sen liukoisuus laskee 40 %, mikä voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen. Vältä kalsiumia/magnesiumia sisältävien täyteaineiden käyttöä formulaatiossa ja vaihda neutraaleihin apuaineisiin, kuten mikrokiteiseen selluloosaan.
Valon stabilointi: 0,1 % titaanidioksidin (TiO2) lisääminen UV-absorboijaksi pidentää valohajoamisen puoliintumisaikaa 2 tunnista 24 tuntiin.
Hapettumissuojaus: Lisää 0,05 % propyyligallaattia (PG) kapselin koostumukseen vähentääksesi typen oksidien muodostumista 90 %.
PH:n säätö: Sitruunahapponatriumdivetyfosfaattipuskurijärjestelmää (pH 4,5) käytetään tasapainottamaan liukoisuutta ja stabiilisuutta.
Kemiallinen reaktiivisuusenklomifeenisitraattijauhemääräytyy sen molekyylirakenteen perusteella, ja sitä on hallittava toimenpiteillä, kuten välttämällä valoa, säätämällä lämpötilaa, säätämällä pH:ta ja lisäämällä stabilointiaineita. Tulevaisuuden tutkimus voi keskittyä stabiilimpien kidemuotojen (kuten eutektisten) tai uusien johdannaisten kehittämiseen niiden kemiallisen stabiilisuuden parantamiseksi.
Suositut Tagit: enklomifeenisitraattijauhe, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä