Neljän kohteen yhdistelmähoito: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 vaiheen II kliininen julkaisu painonpudotukseen

Kliinisen rekisteröinnin tietojen mukaanNA-931on moni{0}}kohdeagonisti, joka kattaa neljä kohdetta: GLP-1, GIP, GCG ja IGF-1. Biomed Industriesin American Diabetes Associationin (ADA) kokouksessa julkaisemien prekliinisten tutkimustietojen mukaan NA-931 määriteltiin tuolloin kolmen kohteen agonistiksi, mukaan lukien GLP-1, GIP ja IGF-1. Eläinkokeiden tulokset osoittavat, että NA-931:n painonpudotusvaikutus on verrattavissa tilboptiinin painonpudotukseen ja voi merkittävästi vähentää plasman triglyseridipitoisuuksia 34 % ja maksan triglyseriditasoja 46 %.

Painonpudotusmarkkinoiden jatkuvan laajentumisen myötä myös Eli Lillyn ja Novo Nordiskin kaltaiset yritykset ovat hyötyneet siitä merkittävällä tuloskasvulla. Yhä useammat lääkeyritykset tulevat tälle alalle edistämään GLP-1:n ja sen myöhempien monikohde-pienmolekyylilääkkeiden kehitystä samalla kun tutkivat aktiivisesti uusia mekanismeja, jotka pyrkivät saavuttamaan ihanteelliset terapeuttiset vaikutukset painonpudotukseen ilman lihasten menetystä.

Maailman ylipainoisten ja diabeetikoiden nopea kasvu on synnyttänyt 100 miljardin GLP-1-lääkkeiden markkinat, ja se on myös vienyt sen alkupään API-teollisuuden kulta-aikaan. Arvojen rekonstruktio kohti moni-kohdetta, suullista ja pitkävaikutteista lähestymistapaa on alkanut. Lihavuuden ja siihen liittyvien aineenvaihduntasairauksien tutkimuksen jatkuvan syventyessä viime vuosina uusista suoliston insulinotrooppisista lääkkeistä, mukaan lukien glukagonin kaltaiset peptidi-1 (GLP-1) -agonistit, kaksoisglukoosiriippuvaiset insulinotrooppiset peptidit (GIP) ja GLP-1-reseptoriagonistit, on vähitellen tullut lääketieteen tutkimuskeskus.

Vuonna 2025 semaglutidi (GLP-1-reseptoriagonisti) ja tilboptidi (GLP-1- ja GIP-kaksoisreseptoriagonisti) saavuttivat edelleen vaikuttavaa myyntituloa. Moniin kohdistettuja GLP-1-reseptoriagonisteja ilmaantuu edelleen.

 

Tilpoltide on ensimmäinen hyväksytty GLP-1/GIP-kaksoisreseptoriagonisti maailmassa. FDA hyväksyi sen tyypin 2 diabetekseen (kauppanimi: Mounjaro) vuonna 2022 ja lihavuuteen (tuotenimi: Zepbound) vuonna 2023.

Kesäkuussa 2025 Xinda Biotechnologyn kehittämä Masidomide (Xinermei) hyväksyttiin virallisesti markkinointiin. Maailman ensimmäisenä hyväksyttynä GCG (Glucagon)/GLP-1-kaksoiskohdeagonistisena painonpudotuslääkkeenä sen hyväksyntä merkitsee tärkeää läpimurtoa Kiinan hoitoon liittyvillä alueilla.

CT-388 on Carmot Therapeuticsin kehittämä synteettinen polypeptidi. Se on viikoittainen ihonalainen injektio GIP/GLP-1-reseptoriagonistia. Sitä kehitetään liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen hoitoon, ja se on tällä hetkellä vaiheen II kliinisessä vaiheessa.

 

Zenagamtidi (amykritiini; NN 9487) on glukagonin kaltainen peptidi (GLP-1) ja amyliinireseptoriagonisti. Novo Nordisk ilmoitti 25.11.2025, että sen tutkimuslääke Amycretin oli saavuttanut positiivisia huipputuloksia vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa tyypin 2 diabeetikoilla. Tämä on ensimmäinen kerta, kun Amycretin on suorittanut arvioinnin tyypin 2 diabetesta sairastavien ihmisten keskuudessa, mikä ei ainoastaan ​​tuo esiin lääkkeen kaksoispotentiaalia glukoosin vähentämisessä ja painonpudotuksessa, vaan myös vahvistaa entisestään Novo Nordiskin johtavaa asemaa tyypin 2 diabeteksen hoitoinnovaatioiden alalla.

Viikoittainen erytromysiinihoidon injektio auttoi ylipainoisia potilaita menettämään 22 % painostaan ​​36 viikossa; Suun kautta otettavat amykretiinivalmisteet auttoivat potilaita pudottamaan painostaan ​​jopa 13,1 % 12 viikossa. Nämä positiiviset tulokset ovat luoneet vankan pohjan amysykliinin jatkokehittämiselle ja käyttöön sekä tuoneet uusia hoitotoiveita lihaville potilaille.

Retalutide on aktiivinen yhdiste, jonka Eli Lilly julkaisi kesäkuussa 2023. Se on liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen hoitoon kehitetty lääke, joka perustuu GLP/GIP-kaksoisreseptoriagonistiin Tirzepatidiin, joka voi saavuttaa kolminkertaisen (GLP-1/GIP/GCG) agonistivaikutuksen hybridisoimalla glukagoniin liittyviä rakenteita. Tämä aktiivinen yhdiste voi aktivoida reseptoriagonisteja kehossa, mikä auttaa hallitsemaan verensokeria ja painonpudotuksen hallintaa. 12 viikkoa kestänyt vaiheen 1b kliininen tutkimus tyypin 2 diabetespotilailla 18.12.2018–28.12.2020 osoitti, että kolme suuren annoksen Retatrutide-ryhmää alensivat verensokeria ja glykosyloitunutta hemoglobiinia (HbA1c) merkittävästi paremmin kuin lumelääkeryhmä, ja osoitti annokseen liittyvän painonpudotuksen. Lancet-lehdessä julkaistiin 12. elokuuta 2023 Retrutiden toisen vaiheen kliinisen tutkimuksen tulokset tyypin 2 diabetespotilaille. Retatrutidin 12 mg:n annosryhmä alensi verensokeria HbA1c:tä merkittävästi paremmin kuin 1,5 mg dulaglutidia, kun taas 4 mg:n ja sitä suuremmat annosryhmät olivat merkittävästi parempia kuin 1,5 mg:n dulaglutidi painon alentamisessa.

UBT251 on FedExin itsenäisesti kehittämä kolmen kohdereseptorin agonisti, joka kohdistuu GLP-1-, GIP- ja GCGR-hormonireseptoreihin. Kesäkuussa 2025 Novo Nordisk maksaa 180 miljoonan dollarin (noin 1,293 miljardin RMB) ennakkomaksun Zhuhai United Laboratoriesille Kiinassa saadakseen maailmanlaajuiset oikeudet sen itsenäisesti kehittämään kolmeen painonpudotuslääkkeeseen UBT251 Suur-Kiinan ulkopuolella.

 

NA-931 on maailman ensimmäinen agonisti, joka kohdistuu neljään reseptoriin: IGF-1 (insuliinin kaltainen kasvutekijä-1), GLP-1 (glukagonin kaltainen peptidi-1), GIP (glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi) ja GCG (glukagoni). IGF-1:llä on keskeinen rooli energian aineenvaihdunnassa ja kehon koostumuksen säätelyssä, mikä saavuttaa painonpudotuksen ilman lihasten menetystä. IGF-1 yhdistettynä GLP-1:n ja GIP:n kanssa on osoittautunut tehokkaaksi painonpudotuksessa ei-diabeteksen ylipainoisilla potilailla ruokavalion ja liikunnan adjuvanttihoidossa.

 

NA-931 on uusi neljä kohdeagonistia, joka voi samanaikaisesti aktivoida GLP-1-, GIP-, GCG- ja IGF-1-reseptoreita. Tämän agonistin suunnittelu perustuu näiden reseptorien rakenteen ja signalointireittien syvälliseen ymmärtämiseen, mikä mahdollistaa molekyylin sitoutumisen spesifiseen reseptoriinsa ja simuloida luonnollisten ligandien toimintaa, mikä aktivoi reseptorin alavirran signalointireittejä. Farmakokineettiset tiedot tukevat NA-931:n kerran vuorokaudessa suun kautta annettavaa hoito-ohjelmaa. Olipa kyseessä tyhjä vatsa tai runsasrasvaisen aterian jälkeen, NA-931:n veren lääkeainepitoisuus pysyy yhtenäisenä, mikä osoittaa, että ateriaaika ei rajoita NA-931:n antoaikaa, mikä tarjoaa potilaille enemmän joustavuutta.

 

15.–19. syyskuuta 2025 pidettiin Wienissä Euroopan diabetestutkimuksen yhdistyksen (EASD) 61. vuosikokous. Tri Daniela Liskiewicz Münchenin Helmholtz-keskuksesta (Saksan diabeteksen tutkimuskeskus) ja hänen kollegansa kertoivat uuden "viisinkertaisen agonistin" tutkimuksen ja kehityksen edistymisestä. Tämä pentaagonisti sitoutuu GLP-1- ja GIP-kaksoisreseptorin agonisteihin ja sitoutuu lamifibrorimolekyyliin, joka voi aktivoida kolmea erilaista peroksisomiproliferaattorin aktivoimaa reseptoria (PPAR) - PPAR -, PPAR - δ, joilla kaikilla on tärkeä rooli energian säätelyssä. Siksi tämä uusi yhdiste sisältää yhteensä viisi agonistia. Tämä innovatiivinen hoito ei vain aktivoi GLP-1- ja GIP-reseptoreita, vaan sisältää myös molekyylin, joka voi aktivoida kolme erilaista peroksisomiproliferaattorin aktivoimaa reseptoria.

 

Tohtori Liskiewicz toimitti yksityiskohtaisen raportin tämän uuden yksi-molekyylipentaagonistin suunnittelukonseptista ja prekliinisistä arvioinneista. Tämä innovatiivinen hoito yhdistää nerokkaasti GLP-1R:n ja GIPR:n yhteisaktivaation "painoa alentavat ja verensokeria alentavat" vaikutukset PPAR-aktivaation "tehostettuun insuliiniherkkyyteen ja dyslipidemian säätelyyn". Pan-PPAR-agonisti viisinkertaisessa agonistissa voi kohdistaa toimituksen tarkasti GIP- tai GLP-1-reseptoreita ekspressoiviin soluihin, mikä saavuttaa tarkan toiminnan, ja tämän taustalla oleva periaate on suhteellisen monimutkainen. PPAR:t kuuluvat tumareseptoreihin, kun taas GLP-1R ja GIPR ovat solukalvoreseptoreita. Koska yhdistelmähoidon sijasta käytetään yksimolekyylisiä lääkkeitä, lanifibrori ei ole levinnyt laajasti koko kehoon, vaan vain soluissa, jotka ilmentävät GLP-1- ja GIP-solupinnan reseptoreita. GLP-1R/GIP-reseptoreihin sitoutumisen jälkeen kompleksi tulee soluun, ja PPAR-agonistit vapautuvat solun sisällä, sitten ne tulevat tumaan ja saavat aikaan vaikutuksensa.

 

Alustavat eläinkokeet ovat osoittaneet, että tällä uudella viisinkertaisella agonistilla on voimakkaita vaikutuksia. Ruokavalion aiheuttamissa liikalihavissa hiirimalleissa sekä geneettisen liikalihavuuden ja diabeteksen malleissa viidellä agonistilla oli parempi painonpudotusvaikutus, vähentynyt ruoan saanti ja parantunut hyperglykemia kuin GLP-1: GIP tai smeglutidi. Nämä tehostuneet vaikutukset johtuvat suoliston insulinotrooppisten ja PPAR-reittien synergistisesta vaikutuksesta aivoissa ja rasvakudoksessa. Tohtori Liskiewicz päätteli, että GLP-1-, GIP- ja täydelliset PPAR-agonistit ovat merkittävästi parempia kuin GLP-1-, GIP- tai täydet PPAR-agonistit yksinään tai löysänä yhdistelmänä painonpudotuksen ja verensokerin hallinnan parantamiseksi. Tämä uusi viisinkertainen agonisti tarjoaa ennennäkemättömän terapeuttisen potentiaalin liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen hoitoon.