Mikä on pasireotidin vaikutusmekanismi?

Pasireotidi on alkuperäinen yksinkertainen somatostatiini, joka on saanut paljon huomiota endokrinologiassa erityisten farmakologisten ominaisuuksiensa ja odotettujen lääkekäyttösovellusten vuoksi. Se toimii muokattuna sykloheksapeptidinä sitoutumalla ja aktivoimalla somatostatiinireseptoreja (SSTR:t) eri kehon kudoksissa. Tässä blogimerkinnässä tutkimme tuotteen vaikutusjärjestelmää vertaamalla sitä muiden somatostatiinianalogien toimintaan ja katsomalla, kuinka sen korjaavat vaikutukset saavutetaan säätämällä alavirran liputusreittejä ja rajoittumalla SSTR:ihin.

Somatostatiinireseptorin (SSTR) rajoittaminen ja aktivointi on pasireotidin olennainen vaikutusjärjestelmä. SSTR:t ovat G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita (GPCR), jotka kiertävät laajasti eri kudoksissa, mukaan lukien suojattu runko, haima, maha-suolikanava ja aivolisäke. SSTR:n viisi alatyyppiä ovat SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ja SSTR5. Jokaisella näistä alatyypeistä on erillinen fysiologinen kyky ja kudosten kulku.

Pasireotidilla on vahvuusalueita SSTR:ille 1, 2, 3 ja 5. Lisäksi sillä on lukuisia rajoittavia ominaisuuksia. Optreotidi ja lanreotidi, kaksi muuta somatostatiinianalogia, sitoutuvat hyvin emäksisellä tasolla SSTR2:een. Hyväksytty se on erittäin vakuuttava spesifisten neuroendokriinisten sairauksien, kuten Cushingin taudin ja akromegalian, hoidossa laajan reseptorirajoitusprofiilinsa vuoksi.

Kun tuote sitoutuu SSTR:iin, se muuttaa reseptorin vaihtelua ja tukee G-proteiineja, erityisesti Gi/o-perhettä, joka on voimaton hinkuyskämyrkkylle. Synteettistä materiaalia, joka on vaarassa parantaa syklistä AMP:tä (cAMP), joka on toinen peruslähetys eri soluprosesseihin, ohjataan, kun Gi/o-proteiineja käynnistetään.

Pasireotidin cAMP-tasojen väheneminen vaikuttaa suuresti neuroendokriinisten solujen aine- ja peptidivuotoon. Aivolisäkkeen kortikotrofisolujen adrenokortikotrooppisen kemikaalin (ACTH) päästöt, jotka ovat Cushingin taudin kortisolin ylituotannon ensisijainen syy, itse asiassa vähenevät. Samalla tavoin kuin se säätelee kasvuhormonin (GH) ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF-1) ulosvirtausta akromegaliassa säätelemättömistä somatotrofisoluista, se sitoutuu SSTR2:een, SSTR3:een ja SSTR5:een.

Tuotteen rajoittaminen SSTR:ihin voi mahdollisesti säätää solujen lisääntymistä, apoptoosia ja aineen vapautumista. Sen on osoitettu pysäyttävän erilaisten etenevien solujen lisääntymisen, mukaan lukien neuroendokriiniset syövät, rinta- ja eturauhassairaudet, neuroendokriiniset haitalliset kehitykset ja aivolisäkkeen adenoomat. Tämän antiproliferatiivisen vaikutuksen uskotaan johtuvan solusyklin sieppaamisen ja apoptoosin tunnustamisesta sekä etenemistekijöiden ilmailureittien, kuten mitogeenin järjestämän proteiinikinaasin (MAPK) ja fosfatidyyli-inositolikinaasin (PI3K) reitit, rajoittamisesta. .

Lisäksi on osoitettu, että Pasireotidin SSTR:ien estämisellä on immunomodulatorinen vaikutus, mikä viittaa siihen, että se voi olla tehokkaampi hoitona joihinkin sairauksiin. Laaja valikoima turvallisia soluja, mukaan lukien monosyytit, lymfosyytit ja makrofagit, ekspressoivat SSTR:itä. Se voi käynnistää SSTR:itä, jotka voivat muuttaa vastustuskykyisten solujen kapasiteettia ja peittää haitallisten sytokiinien luomisen.

Tiivistettynä,PasireotidiSen hyödylliset vaikutukset johtuvat ensisijaisesti sen kyvystä sitoutua somatostatiinireseptoreihin, erityisesti SSTR1:een, SSTR2:een, SSTR3:een ja SSTR5:een, useiden eri mekanismien kautta, mukaan lukien immunomodulaatio, kemiallisen emission esto, apoptoosi ja kasvun modifikaatio. Laajan reseptoria rajoittavan profiilinsa ansiosta se on käyttökelpoisempi joidenkin neuroendokriinisten ongelmien hoidossa. Tällä tavalla se voi olla hyödyllinen erilaisissa erilaisissa olosuhteissa, joissa SSTR:t ovat lukittuneet taudin patogeneesiin.

Kun pasireotidi sitoutuu somatostatiinireseptoreihin (SSTR:t), tapahtuu eteneviä liputustilaisuuksia, jotka lopulta vaikuttavat lääkkeen korjaaviin vaikutuksiin. Näihin erilaisiin ja monimutkaisiin liputusreitteihin liittyy erilaisia ​​solunsisäisiä kuriireita, kinaaseja ja tallennustekijöitä. Tässä osiossa tarkastellaan Pasireotidin tärkeimpiä signaalinvälitysreittejä ja niiden vaikutuksia lääkkeen vaikutusmekanismiin.

Yksi tuotteen käyttämistä ensisijaisista signalointimodulaattoreista on syklinen AMP (cAMP) -reitti. Kuten aiemmin todettiin, se sitoutuu SSTR:ihin ja aktivoi Gi/o-proteiineja alentaen solunsisäisiä cAMP-tasoja ja inhiboimalla adenylyylisyklaasia. CAMP:n väheneminen vaikuttaa olennaisesti erilaisiin soluprosesseihin, mukaan lukien aineen vapautuminen, solujen monistaminen ja laadun ilmaisu.

Se tukahduttaa ACTH:n ja GH:n emission neuroendokriinisoluissa, esimerkiksi aivolisäkkeen kortikotrofeissa ja somatotrofeissa estämällä cAMP-liputuksen. Tämä saadaan aikaan muuttamalla erilaisia ​​cAMP:n alavirran efektoreita, kuten proteiinikinaasi A:ta (PKA) ja cAMP:n suoraan käynnistämiä kauppaproteiineja (Epacs). Koska se estää PKA:ta ja Epacsia, sillä on vaikutusta geenien ilmentymismalleihin näissä soluissa sekä hormonien synteesin ja vapautumisen tukahduttamiseen.

Toinen valtava ilmoitusreitti, jonka se muuttaa, on mitogeenin ohjaama proteiinikinaasi (MAPK) -reitti. MAPK-reitti, solujen lisääntymisen, erilaistumisen ja eloonjäämisen avainsäätelijä, on yhdistetty lukuisiin neoplastisiin ja tulehdussairauksiin. Sen on osoitettu sitoutuvan SSTR:iin ja estämällä Raf-, MEK- ja ERK-kinaasien sekä muiden MAPK-reitin komponenttien aktivoitumista.

Useissa syöpäsoluissa Pasireotidin antiproliferatiivisia ja apoptoottisia vaikutuksia tehostavat sen MAPK-reitin esto. Esimerkiksi tuotteen MAPK-lipun peittämisen on osoitettu tukahduttavan solusyklin liikettä ja aktivoivan apoptoosia aivolisäkkeen adenoomissa, mikä johtaa kasvun estymiseen ja kliinisiin tuloksiin. Samoin Pasireotidin kykyä hidastaa syövän kasvua ja parantaa muiden hyväksyttyjen hoitojen tehokkuutta on haitannut sen kyky tasapainottaa MAPK-reittiä neuroendokriinisissa syövissä.

Huolimatta cAMP- ja MAPK-reiteistä, Pasireotidin rajoittuminen SSTR:ihin voi samalla tavalla tasapainottaa fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasireittiä (PI3K). PI3K-reitin aktivoituminen, joka on ylimääräinen solukehityksen, ruoansulatuksen ja kestävyyden säätelijä, on yhdistetty useisiin sairauksiin ja aineenvaihduntaongelmiin. On osoitettu, että se tukahduttaa PI3K-reitin useissa solutyypeissä, mukaan lukien neuroendokriiniset ja aivolisäkkeen syöpäsolut.

Tuotteen PI3K-reitin säätelyllä on merkittäviä vaikutuksia sen metabolisiin ja kasvainten vastaisiin vaikutuksiin. Esimerkiksi aivolisäkkeen adenoomissa sen ilmoittavan PI3K:n peitteen on osoitettu suunnittelevan uudelleen mTOR-inhibiittoreiden riittävyyttä, mikä provosoi merkittävämpää kehityksen naamiointia ja karsii kliinisiä tuloksia. Tuotteen PI3K-reitin estämisellä haimassa voi olla lisävaikutuksia glukoosin sulatukseen ja insuliinin vapautumiseen, mutta tarkat tekijät jäävät mysteeriksi.

PasireotidiSitoutuminen SSTR:iin voi vaikuttaa muihin soluprosesseihin ja signalointireitteihin, kuten kalsiumsignalointiin, ionikanavan aktiivisuuteen ja solun tukirangan uudelleenorganisaatioon. Nämä erilaiset vaikutukset myötävaikuttavat tuotteen pleiotrooppisiin vaikutuksiin erilaisissa kudoksissa ja sairauksissa.

Erilaisten alavirran liputusreittien tasapaino, mukaan lukien cAMP-, MAPK- ja PI3K-reitit, muodostaa tuotteen aktiivisuuden komponentin. Sen seurauksena, että Pasireotidi estää näitä reittejä, indusoituu useita soluvaikutuksia, mukaan lukien aineenvaihdunnan muutos, solujen lisääntymisen väheneminen, apoptoosin lisääntyminen ja hormonien erityksen väheneminen. Pasireotidin käyttökelpoisuus ja uusien hoitojen kehittäminen neuroendokriinisiin tiloihin ja muihin tilanteisiin, joissa SSTR:illä on merkittävä rooli, edellyttävät perusteellista ymmärrystä näiden liputusreittien ja niiden kudoseksplisiittisten toimintojen välisestä monimutkaisesta suhteesta.

Pasireotidi on yksi monista lääkkeistä, joita pidetään somatostatiinianalogeina. Oktreotidi ja lanreotidi ovat kaksi muuta tämän ryhmän jäsentä. Vaikka näillä parannuskeinoilla on pari vertailukelpoista ominaisuutta toiminnan järjestelyissä, on olemassa kriittisiä eroja, jotka asettavat sen sivuun ja ovat taustalla sen huomattavan tukevan profiilin. Tässä segmentissä vertaamme tuotteen vaikutusjärjestelmää muiden somatostatiinianalogien kanssa ja keskustelemme siitä, mitä nämä erot voisivat tarkoittaa niiden kliinisen käytön kannalta.

Tuotteen ja muiden somatostatiinianalogien reseptoria rajoittavat profiilit ovat olennainen ero. Oktreotidi ja lanreotidi, ensimmäisen sukupolven somatostatiinianalogit, sitoutuvat ensisijaisesti SSTR2:een, pienemmällä affiniteetilla SSTR3:een ja SSTR5:een. Toisaalta sillä on paljon laajempi valikoima sitoutumiskohtia ja korkea affiniteetti SSTR1:een, SSTR2:een, SSTR3:een ja SSTR5:een.

Tuotteen korjaavaan riittävyyteen ja aktiivisuuskomponenttiin vaikuttaa merkittävästi sen laaja reseptorirajoitusprofiili. Pasireotidi, toisin kuin spesifisemmät somatostatiinianalogit, voi aiheuttaa voimakkaampia ja kattavampia estovaikutuksia kemikaalien erittymiseen ja syövän kehittymiseen keskittymällä erilaisiin SSTR-alatyyppeihin. Cushingin taudin ja akromegalian kaltaisissa olosuhteissa, joissa eri SSTR-alatyypit liittyvät sairauden patogeneesiin, tämä on erityisen merkittävää.

Esimerkiksi kortikotrofi-adenoomat Cushingin taudissa sisältävät kohonneita SSTR5-tasoja, joita ei itse asiassa nimetä oktreotidilla tai lanreotidilla. Se estää tehokkaasti ACTH:n eritystä ja normalisoi kortisolitasoja huomattavassa joukossa Cushingin tautia sairastavia potilaita, jotka ovat joko epäonnistuneet tai jotka eivät voi joutua leikkaukseen sen suuren affiniteetin SSTR5:een vuoksi. Tämä parantunut elinkelpoisuus on osoitettu kliinisissä esitutkimuksissa, joissa tuote on päittänyt tulosten suhteen väärennettyjä hoitoja ja muita kliinisiä hoitoja.

Somatotrofiset adenoomat ilmentävät myös lukuisia SSTR-alatyyppejä, mukaan lukien SSTR2, SSTR3 ja SSTR5, akromegaliassa. Vaikka oktreotidi ja lanreotidi voivat alentaa GH- ja IGF-1-tasoja monilla akromegaliaa sairastavilla ihmisillä, on mahdollista, että jotkut tulevat vastustuskykyisiksi hoidolle tai lopettavat hoidon yhdessä. PAOLA-tutkimus viittaa siihen, että sen laajempi reseptorisitoutumisprofiili voi auttaa näitä potilaita voittamaan vastustuskyvyn ja parantamaan biokemiallista kontrollia.

Pasireotidin laajempi reseptoria rajoittava profiili voi myös antaa etuja sen antiproliferatiivisten ja kasvainten vastaisten vaikutusten suhteen huolimatta sen paremmasta elinkelpoisuudesta kemiallisten päästöjen hallinnassa. Nollaamalla eri SSTR-alatyyppejä se voi säätää suuremman määrän alavirran vastaanottoreittejä, joita solujen parantuminen ja sinnikkyys vetivät, samoin kuin MAPK- ja PI3K-reitit. Tällä voi olla vaikutusta siihen, kuinka hyvin se voi edistää apoptoosia ja pysäyttää kasvaimen kasvun sekä neuroendokriinisissa että ei-neuroendokriinisissa kasvaimissa.

Joka tapauksessa on välttämätöntä huomata, että tuotteen suurempi reseptoria rajoittava profiili voi samalla tavalla olla yhteydessä toiseen satunnaiseen vaikutusprofiiliin, joka erottui muista somatostatiinianalogeista. Ilmeisin ero on Pasireotidin lisääntynyt hyperglykemian ja diabetes mellituksen riski. Tämän hyväksytään olevan suora seuraus tuotteen korkeasta SSTR5-alttiudesta, joka välittyy haiman beetasoluissa ja odottaa insuliinin vapautumista. Estämällä insuliinin eritystä se voi aiheuttaa tai pahentaa hyperglykemiaa, mikä edellyttää huolellista verensokeritasojen seurantaa ja hallintaa hoidon aikana.

Koska oktreotidilla ja lanreotidilla on spesifisempi sitoutuminen SSTR2:een, niillä on toisaalta edullisempi metabolinen profiili ja ne aiheuttavat vähemmän todennäköisesti hyperglykemiaa. Kun otetaan huomioon yksittäisten potilaiden glykeeminen tila ja muut riskitekijät, tämä vaikutusprofiilien ero voi helpottaa somatostatiinin valintaa.

Ottaen kaiken huomioon,Pasireotidin aktiivisuusjärjestelmä eroaa muiden somatostatiinianalogien vastaavasta periaatteessa johtuen sen näkyvämmästä osittaisuudesta SSTR1-, SSTR2-, SSTR3- ja SSTR5-reseptoria rajoittaville profiileille. Koska se kohdistuu laajempaan joukkoon SSTR-alatyyppejä, se on tehokkaampi hormoninerityksen säätelyssä ja kasvaimen kasvun estämisessä, varsinkin kun mukana on useita SSTR-alatyyppejä. Joka tapauksessa lääkkeen kiistattomiin sivuvaikutuksiin, erityisesti hyperglykemian lisääntyneeseen uhkapeliin, vaikuttaa lisäksi sen laajempi reseptoria rajoittava profiili. Näiden pätevyysvaatimusten ymmärtäminen on vaikeaa, kun halutaan valita sopivin somatostatiinin perusaine yksittäisille potilaille ja päivittää hoitotuloksia samalla kun rajoitetaan vastakkaisia ​​vaikutuksia.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-Kuukauden vaiheen 3 tutkimus pasireotidista Cushingin taudissa. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotidi verrattuna jatkuvaan oktreotidi- tai lanreotidihoitoon potilailla, joilla on riittämättömästi hallinnassa oleva akromegalia (PAOLA): satunnaistettu, vaiheen 3 tutkimus. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatiinireseptorin ligandit ja vastustuskyky hoidolle aivolisäkkeen adenoomissa. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: uusi somatostatiinin peptidomimeetti, jolla on laaja somatotropiinin vapautumista estävä tekijä (SRIF) -reseptorisitoutuminen ja ainutlaatuinen eritystä estävä profiili. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA ja Schoeffter, P. (2004). Multiligandianalogin SOM230 toiminnallinen aktiivisuus ihmisen rekombinantti somatostatiinireseptorin alatyypeissä tukee sen käyttökelpoisuutta neuroendokriinisissa kasvaimissa. Neuroendocrinology, 80 (liite 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Kerran kuukaudessa annettavan pasireotidin teho ja turvallisuus Cushingin taudissa: 12 kuukauden kliininen tutkimus. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Pasireotidin aiheuttama hyperglykemia potilailla, joilla on Cushingin tauti tai akromegalia. Aivolisäke, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. ja Mudaliar, S. (2013). Pasireotidiin liittyvä hyperglykemia: tulokset mekanistisesta tutkimuksesta terveillä vapaaehtoisilla. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.