Mikä on pasireotidin indikaatio?

Pasireotidi on uusi somatostatiinianalogi, joka on saanut merkittävää huomiota endokrinologiassa ainutlaatuisten farmakologisten ominaisuuksiensa ja mahdollisten terapeuttisten sovellutustensa vuoksi. Synteettisenä sykloheksapeptidinä Pasireotidi saa aikaan vaikutuksensa sitoutumalla somatostatiinireseptoreihin (SSTR:t) ja aktivoimalla niitä eri kudoksissa kaikkialla kehossa. Tämä blogikirjoitus tutkii tuotteen tärkeimpiä käyttöaiheita keskittyen sen käyttöön Cushingin taudin, akromegalian ja neuroendokriinisten kasvainten hoidossa.

Adrenokortikotrooppinen kemikaali (ACTH) emittoiva aivolisäkkeen adenooma aiheuttaa ylivoimaisen kortisolipäästön Cushingin sairaudessa, joka on harvinainen hormonitoimintaa aiheuttava ongelma. Monet sivuvaikutukset, kuten painonnousu, väsymys, lihasvaje, kohonnut verenpaine ja aineenvaihduntahäiriöt, johtuvat kohonneista kortisolitasoista. Se on noussut lupaavaksi vaihtoehdoksi Cushingin taudin hoitoon, erityisesti potilaille, jotka eivät ole saaneet lääketieteellistä hoitoa tai eivät ole oikeutettuja siihen.

Tuotteen järkevyys Cushingin taudissa on osoitettu muutamassa kliinisessä perusasiassa. Keskeisessä vaiheen III tutkimuksessa se suoriutui lumelääkettä paremmin alentamalla merkittävästi virtsan vapaan kortisolin (UFC) tasoa, joka on keskeinen sairauden aktiivisuuden indikaattori. Katsaukseen muistettiin 162 potilasta, joilla oli vakaa tai toistuva Cushingin sairaus lääketieteellisen toimenpiteen jälkeen, tai vielä kerran potilasta, joille lääketieteellistä toimenpidettä ei ehdotettu. Jokainen potilas sai joko 600 mg tai 900 mg pasireotidia kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä. Puolen vuoden kuluttua 15 % Pasireotide 600 ug:n nipun potilaista ja 26 % 900 ug:n pakkauksen potilaista saavutti UFC:n normalisoitumisen, erottuen 0 %:sta tekaistujen hoitokimppujen joukossa.

Pasireotidin pitkäaikainen tehokkuus ja turvallisuus Cushingin taudissa on ollut jatkotutkimuksien kohteena. Faasi III tutkimuksen 5-vuotisessa seurantatutkimuksessa 35 % Pasireotidilla hoidetuista potilaista saavutti jatkuvan UFC-normalisoitumisen, ja mediaaniaika ensimmäiseen UFC-normalisoitumiseen oli 5,5 kuukautta. Painopiste osoitti myös merkittäviä parannuksia Cushingin taudin kliinisissä oireissa, kuten painonpudotuksessa, alhaisemmassa verenpaineessa ja lisääntyneessä henkilökohtaisessa tyytyväisyydessä.

Tuote voi vaikuttaa merkittävästi Cushingin sairauteen liittyviin aineenvaihdunta- ja sydän- ja verisuonihäiriöihin huolimatta sen välittömistä vaikutuksista kortisolin erittymiseen. Ylivuotokortisoli voi aiheuttaa insuliiniresistenssiä, dyslipidemiaa ja pidentää sydän- ja verisuonisairauksia. Normalisoimalla kortisolitasoja se voi auttaa lisäämään glukoosin assimilaatiota, lipidiprofiileja ja sydän- ja verisuonijärjestelmän hyvinvointia potilailla, joilla on Cushingin sairaus.

Tuotteen suuren mieltymyksen somatostatiinireseptorin alatyyppiin 5 (SSTR5), joka on poikkeuksellisesti kommunikoituva ACTH:ta purkavissa aivolisäkkeen adenoomissa, uskotaan olevan komponentti, jolla se on voimakas Cushingin sairaudessa. Se tarjoaa erityisen lähestymistavan tämän vaikean tilan hallintaan keskittymällä erityisesti SSTR5:een, jolla on kyky tukahduttaa vakavasti ACTH-päästöjä ja standardoida kortisolitasoja.

On tärkeää huomata, että vaikka se on vahva hoitopäätös Cushingin kontaminaatiolle, se ei välttämättä sovi kaikille potilaille. Yleisin Pasireotidiin liittyvä viivästynyt seuraus on hyperglykemia, joka tapahtuu sen insuliinin vapautumista estävän vaikutuksen vuoksi. Tuotehoidon aikana verensokeritasojen huolellinen seuranta ja asianmukaiset antotoimenpiteet, kuten annosten vaihtaminen tai diabeteslääkkeiden aloittaminen, voivat olla tarpeen.

Yhteenvetona,Pasireotidion osoittanut merkittävää tehokkuutta Cushingin taudin hoidossa tarjoten tärkeän vaihtoehdon potilaille, jotka eivät ole saaneet hoitoa tai jotka eivät ole oikeutettuja hoitoon. Sen määrätty liikeinstrumentti, joka välittyy SSTR5:n alkamisen kautta, harkitsee ACTH:n vapautumisen ja kortisolitasojen normalisoitumisen vankkaa naamiointia. Vaikka pasireotidin aiheuttaman hyperglykemian anto vaatii huolellista harkintaa, sen pitkäaikaiset hyödyt kliinisten tulosten parantamisessa ja Cushingin tautia sairastavien potilaiden henkilökohtaisen tyytyväisyyden tarjoamisessa ovat syvälle juurtuneet.

Liiallinen kehityskemikaalien (GH) päästö, jonka tyypillisesti aiheuttaa GH:ta hajottava aivolisäkkeen adenooma, on yksi mielenkiintoinen endokriininen ongelma, joka tunnetaan nimellä akomegalia. Akromegalian tavaramerkkikohokohdat, kuten isommat kädet ja jalat, karkeammat kasvoelementit ja keskeiset haitat, kuten diabetes ja sydän- ja verisuoniinfektiot, saavutetaan kehittämällä insuliinin kaltaista etenemistekijää 1 (IGF-1). Se on harkitaan mahdollisena akromegalian hoitona, erityisesti henkilöille, jotka eivät voi ottaa tavallisia somatostatiinianalogeja, kuten oktreotidia ja lanreotidia, tai ovat niille liian herkkiä.

Tuotteen tehokkuutta akromegalian hoidossa on arvioitu useissa kliinisissä tutkimuksissa. Vaiheen III PAOLA-tutkimuksessa sitä verrattiin oktreotidilla tai lanreotidilla hoidettuun hoitoon potilailla, joiden akromegalia oli puutteellisesti hallinnassa. Katsaukseen muistettiin 198 potilasta, jotka olivat saaneet oktreotidia tai lanreotidia noin puoli vuotta, mutta eivät olleet saaneet biokemiallista kontrollia (GH-tasot alle 2,5 g/l ja tyypilliset IGF-1-tasot). Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Pasireotidia 40 mg tai 60 mg kuukausittain tai oktreotidi- tai lanreotidihoitoa jatkettiin merkittävimmässä jatkuvassa jaksossa.

Puolen vuoden kuluttua biokemiallinen kontrolli saavutettiin 15,4 %:lla potilaista Pasireotide 40 mg -nipussa ja 20,0 %:lla 60 mg:n pakkauksessa, mikä poikkesi 0 %:sta tehokkaassa vertailuryhmässä. . Se osoitti samalla valtavia laskuja GH- ja IGF{7}}-tasoissa sekä akromegalian jälkivaikutuksia ja yksilöllisiä täyttymismittoja. Pasireotidin ylivoimaista elinkelpoisuutta verrattuna oktreotidi- tai lanreotidihoitoon ja sen todellista potentiaalia tärkeänä korjaavana vaihtoehtona potilaille, joilla akromegalia ei ole riittävästi hallinnassa, tukee sen ylivoimainen elinkelpoisuus.

PasireotidiSen laajemman somatostatiinireseptorin sitoutumisprofiilin kuin muiden somatostatiinianalogien uskotaan olevan syy sen tehokkuuteen akromegaliassa. Vaikka oktreotidi ja lanreotidi sitoutuvat hyvin emäksisellä tasolla somatostatiinireseptorin alatyyppiin 2 (SSTR2), se suosii suuresti SSTR1:tä. , SSTR2, SSTR3 ja SSTR5. kun taas oktreotidi ja lanreotidi sitoutuvat SSTR2:een perustasolla. Sen lisääntynyt elinkelpoisuus GH- ja IGF-1-tasojen tukahduttamisessa sekä sen kyky voittaa vastustuskyky SSTR2--määrätyille hoidoille voivat auttaa sen avulla. laaja reseptoria rajoittava profiili.

Sen lisäksi, että se vaikuttaa hormonin eritykseen, sillä voi olla myös suoria antiproliferatiivisia vaikutuksia aivolisäkkeen kasvainsoluihin. On mahdollista, että useiden reseptorialatyyppien aktivointi somatostatiinireseptoreiden toimesta, joiden tiedetään säätelevän solujen lisääntymistä ja apoptoosia, on syy siihen, että se pystyy säätelemään kasvaimen kasvua ja mahdollisesti pienentämään kasvaimen kokoa joillakin potilailla, joilla on akromegalia.

Mutta kun sitä käytetään akromegalian hoitoon, on tärkeää ajatella mahdollisia sivuvaikutuksia. Kuten silloin, kun sitä käytettiin Cushingin taudin hoitoon, ilmeisin sivuvaikutus on lisääntynyt diabetes mellituksen ja hyperglykemian riski. Tämän hyväksytään olevan suora seuraus Pasireotidin insuliinin ulosvirtausta estävästä vaikutuksesta, mikä johtuu sen korkeasta taipumuksesta haiman beetasoluihin siirtyvälle SSTR5:lle. Jotta akromegaliaa voidaan hoitaa menestyksekkäästi tuotteella, on tärkeää seurata huolellisesti verensokeritasoja ja käyttää asianmukaisia ​​hoitostrategioita.

Yleisesti ottaen se voi olla vahva hoitopäätös akromegalian järjestämisessä, erityisesti potilailla, jotka eivät ole saavuttaneet maukasta hallintaa tavallisilla somatostatiinianalogeilla. Sen parantunut elinkelpoisuus GH- ja IGF{0}}-tasojen tukahduttamisessa ja syövän kehittymisen hallinnassa voi parantua sen laajentuneen somatostatiinireseptorin rajoittavan profiilin ja mahdollisten antiproliferatiivisten vaikutusten ansiosta. Pasireotidin lisääntynyt hyperglykemiariski on kuitenkin harkittava huolellisesti ja sitä on hallittava potilaiden tulosten parantamiseksi.

Neuroendokriiniset kasvaimet eli NET:t ovat erilaisia ​​kasvaimia, jotka ovat peräisin neuroendokriinisista soluista, joita esiintyy kaikkialla kehossa. Monet sivuvaikutukset ja kliiniset häiriöt voivat johtua näiden kasvainten kyvystä vapauttaa erilaisia ​​kemikaaleja ja peptidejä. Somatostatiinianalogeja on käytetty laajalti oireiden hallitsemiseksi ja kasvaimen kasvun pysäyttämiseksi NET:issä. Erottuvan reseptorisitoutumisprofiilinsa ja farmakologisten ominaisuuksiensa ansiosta se on noussut mahdolliseksi hoitovaihtoehdoksi NET:ille.

Erilaiset kliiniset esiselvitykset näyttelevät analysoitujen tuotteiden osuutta NET:ien hoidossa. Potilaat, joilla oli huippuluokan NET:t ja jotka olivat kokeneet sairauden liikkeitä tai epäasianmukaista haittaa oktreotidin standardiannoksella, arvioitiin tuotteen II vaiheen arvioinnissa. Kasvaimen kontrollitaso kuuden kuukauden kohdalla, joka määriteltiin täydelliseksi vasteeksi, osittaiseksi vasteeksi tai stabiiliksi sairaudeksi, oli ensisijainen päätetapahtuma. Potilaat ottivat 600 mg tai 900 mg Pasireotidia kahdesti päivässä. Katsaus osoitti tavan, jolla sitä voidaan käyttää edenneiden NET:ien hoitoon, kun syövän hallintavauhti on 81 % ja keskiliikkuvuus 11 kuukautta.

On mahdollista, että tuotteen tehokkuus NET:issä liittyy sen laajaan somatostatiinireseptorin sitoutumisprofiiliin ja sen korkeaan affiniteetiin SSTR1, SSTR2, SSTR3 ja SSTR5. tuotteen yleiset antiproliferatiiviset ja eritystä estävät vaikutukset saattavat johtua sen kyvystä keskittyä useisiin somatostatiinireseptorin alatyyppeihin monissa NET:issä toisin kuin spesifisemmät somatostatiinianalogit.

Sen lisäksi, että sillä on välittömiä vaikutuksia syöpäsoluihin, sillä voi olla myös immunomoduloivia ja antiangiogeenisia ominaisuuksia, jotka edistävät sen kasvaintenvastaista vaikutusta. Pasireotidin somatostatiinireseptorien järjestys, joita löytyy erilaisista turvallisista soluista, voi muuttaa vastustuskykyisiä vasteita ja estää kehitystä edistävän häiriön. Estämällä verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) tuotantoa, joka on tärkeä kasvaimen angiogeneesin välittäjä, sen on myös osoitettu vähentävän kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeitä.

Sitä voitaisiin hyödyntää muillakin tavoilla kuin yksinäisenä asiantuntijana verkkojen hoitoon. Yhdistelmähoitostrategiat, joissa käytetään tuotetta ja muita kohdennettuja aineita, kuten everolimuusi, mTOR-estäjä, tai bevasitsumabi, anti-VEGF-vasta-aine, ovat osoittaneet lupaavia tuloksia prekliinisissä tutkimuksissa. Näitä menetelmiä tutkitaan tällä hetkellä kliinisissä alustavissa tutkimuksissa. Synergististen kasvainten vastaisten vaikutusten saavuttamiseksi ja mahdollisten oppositiokomponenttien kumoamiseksi näissä yhdistelmälähestymistapoissa on tarkoitus hyödyntää eri asiantuntijoiden korrelatiivisia aktiivisuusjärjestelmiä.

Joka tapauksessa tuotteen käyttö NET:ien hoidossa ei ole vaivatonta. Kuten muidenkin indikaatioiden yhteydessä, ilmeisin sivuvaikutus on lisääntynyt diabetes mellituksen ja hyperglykemian riski. Tämä on erityisen tärkeää potilaille, joilla on NET, koska nämä syövät aiheuttavat usein glukoosin sulatusvaikeuksia ja lisäävät insuliiniresistenssiä. Huolellinen verensokerin seuranta, oikeiden potilaiden valinta ja ennakoivat hoitostrategiat ovat välttämättömiä pasireotidin aiheuttaman hyperglykemian vaikutusten minimoimiseksi NET-potilailla.

Lisäksi NET:ien hoitoon parhaiten sopivan tuotteen annostusta ja aikataulua ei ole vielä täysin vahvistettu. Sen pitkävaikutteisia suunnitelmia kehitettiin harvemmin tapahtuvan organisoinnin huomioon ottamiseksi ja työskenneltiin jatkuvan mukautumisen kanssa, kun taas vaiheen II katsauksessa käytettiin kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaa annostusta. Lisätutkimusta tarvitaan näiden määritelmien pitkän aikavälin elinkelpoisuudesta ja terveydestä suhteessa NET-hoitoon.

Kaikki kaikessa,Pasireotidion potentiaalinen hoitovaihtoehto potilaille, joilla on huippuluokan tai keskivaikea sairaus, koska se on osoittanut takuun neuroendokriinisten kasvainten hoidossa. Sen lukuisat vaikutusmekanismit, mukaan lukien sen antiproliferatiiviset, eritystä estävät, immunomoduloivat ja antiangiogeeniset vaikutukset, sekä sen laaja somatostatiinireseptorin sitoutumisprofiili voivat selittää sen tehokkuuden tässä tilanteessa. Siitä huolimatta tuotteen paras käyttö NET-verkostojen organisoinnissa, mukaan lukien potilasvakuutus, annostelutoimenpiteet ja sekoitusliikkeet, vaatii kliinistä lisätukea. NET-potilaiden hoidossa pasireotidin aiheuttaman hyperglykemian hallinta on edelleen tärkeä käsite.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-Kuukauden 3. vaiheen pasireotiditutkimus Cushingin taudissa. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Cushingin taudin pitkäaikainen hoito pasireotidilla: 5-vuoden tulokset vaiheen III tutkimuksen avoimesta jatkotutkimuksesta. Endocrine, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotidi verrattuna jatkuvaan oktreotidi- tai lanreotidihoitoon potilailla, joilla on riittämättömästi hallinnassa oleva akromegalia (PAOLA): satunnaistettu, vaiheen 3 tutkimus. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotidi (SOM230) osoittaa tehoa ja siedettävyyttä hoidettaessa potilaita, joilla on edenneet neuroendokriiniset kasvaimet, jotka ovat refraktorisia tai resistenttejä oktreotidi LAR:lle: tulokset II vaiheen tutkimuksesta. Endokriininen syöpä, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Vaiheen III tutkimus pasireotidin pitkävaikutteisesta vapautumisesta potilailla, joilla on metastaattisia neuroendokriinisia kasvaimia ja karsinoidioireita, jotka eivät kestä saatavilla olevia somatostatiinianalogeja. Lääkesuunnittelu, kehitys ja terapia, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Vaiheen II kliininen tutkimus pasireotidin pitkävaikutteisesta vapautumisesta potilailla, joilla on metastaattiset neuroendokriiniset kasvaimet. Endokriininen syöpä, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Pasireotidin aiheuttama hyperglykemia potilailla, joilla on Cushingin tauti tai akromegalia. Aivolisäke, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotidi: uusi hoito akromegaliaa sairastaville potilaille. Lääkesuunnittelu, -kehitys ja -terapia, 8, 227-239.

9. Schmid, HA ja Schoeffter, P. (2004). Multiligandianalogin SOM230 toiminnallinen aktiivisuus ihmisen rekombinantti somatostatiinireseptorin alatyypeissä tukee sen käyttökelpoisuutta neuroendokriinisissa kasvaimissa. Neuroendocrinology, 80 (liite 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Pasireotidi ja oktreotidi antiproliferatiiviset vaikutukset ja sst2-kauppa ihmisen haiman neuroendokriinisissa kasvainviljelmissä. Endokriininen syöpä, 21(5), 691-704.