Mikä on 2,6-dihydroksi-3-metyylipuriinin rakenne ja ominaisuudet?
Tyypillinen puriiniapuaine yhdistereseptillä C6H6N4O2 on oksipurinoli tai2,6-dihydroksi-3-metyylipuriini. Sen subatomiparannus koordinoi puriinien naapuruston hydroksyylikimppuja, jotka on luotu 2- ja 6-asemissa, joita yhdistää metyylipakkaus 3-asemassa. Yleisen näkökulman, kuten hypoksantiinin, mukaan oksipurinoli siirtyy ylimääräisten hydroksyylitapaamisten vuoksi.
Oksipurinoli on allopurinolin metaboliitti, lääke, jota käytetään hyperurikemian ja kihdin hoitoon. Allopurinoli käy läpi alkuhapetuksen oksipurinoliksi, joka tarvittaessa käy läpi lisähapetuksen muodostaen oksipurinolia. Tämä aineenvaihduntareitti paljastaa käsityksen oksipurinolin tehtävästä allopurinolin farmakologisissa harjoituksissa.
Oksipurinoli, allopurinolin metaboliitti, tehostaa lääkkeen tukivaikutuksia, erityisesti alentamalla virtsahappoa tuhoavia pitoisuuksia sellaisissa olosuhteissa kuin kihti. Koska oksipurinoli on olennaisesti samankaltainen kuin hypoksantiini, se voi todella kontrolloida ksantiinioksidaasia, joka on lukittunut virtsaa tuhoavaan toimintaan. Tämä lievittää hyperurikemiaan liittyviä sivuvaikutuksia.
Epäselvissä tapauksissa oksipurinoli odottaa perusosan allopurinolin farmakologisessa profiilissa, ja sillä on merkitystä kihdin ja siihen liittyvien sairauksien yhteydessä, joita kuvaavat kohonneet virtsaa vaurioittavat tasot.
Oksipurinolilla on muutamia ilmeisiä ominaisuuksia, jotka lisäävät sen farmakologisia vaikutuksia ja herkkyyttä kihdin kaltaisten sairauksien hoidossa:
Ksantiinioksidaasin ehkäisy: Oksipurinoli toimii luultavasti äärimmäisen hankalana ksantiinioksidaasin inhibiittorina, mikä todella estää hypoksantiinin muuttumisen ksantiiniksi ja edelleen virtsaa tuhoavaksi. Oksipurinoli vähentää virtsaa syövyttävää määrää kehossa estämällä tätä entsymaattista kiertoa, mikä vähentää hyperurikemian ja kihdin merkkejä ja sivuvaikutuksia.
Aidot ominaisuudet:2,6-dihydroksi-3-metyylipuriininäkyy valkoisena jauheena huoneenlämmössä. Sen 288-290 asteen pehmenemispiste on jonkin verran korkea. Sen luotettavuus ja huumesuunnitelmien käsittelyn yksinkertaisuus ovat seurausta näistä ominaisuuksista.
UV-kunnossapito: Oksipurinolilla on eniten UV-säteilyä 260 nm:ssä, joten sen tunnistamiseen ja arvioimiseen voidaan käyttää oivaltavia strategioita.
Liukoisuus: Oksipurinolin kyky liueta veteen ja polaarisiin liuottimiin, kuten etanoliin, tekee siitä hyvän ehdokkaan käytettäväksi lääkkeissä. Se ei kuitenkaan liukene riittävästi ei-polaarisiin liuottimiin, kuten dietyylieetteriin.
pKa-arvot: Oksipurinolin pKa-potentiaaliset lisäykset, jotka on arvioitu arvoilla 7,4 ja 11,8, osoittavat sen ionisaatiojohto- ja protonaatiotilat erilaisissa pH-olosuhteissa, mikä voi vaikuttaa sen farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.
Yleisesti ottaen oksipurinoli voi itse asiassa kilpailla endogeenisten substraattien kanssa rajoittuessaan ksantiinioksidaasiin sen primääristen alkuaineiden valossa, esimerkiksi sen hydroksyylipitoisuuksien ja puriiniemästen läheisyyden valossa. Tämä osa yhdistettynä sen fysikaalisiin ja aineisiin ominaisuuksiin tekee oksipurinolista sopivan käytettäväksi allopurinolin metabolisena alaisena kihdin ja siihen liittyvien sairauksien hoidossa, joita kuvaavat kohonneet virtsaa tuhoavat tasot.
Miten oksipurinoli muodostuu allopurinolista?
Allopurinoli, jota muuten kutsutaan Zyloprimiksi, muutetaan ensin oksipurinoliksi ennen kuin se hapetetaan lisäksi oksipurinoliksi. Tässä on kaavio siitä, kuinka oksipurinoli muodostuu allopurinolista:
1. Suun kautta nielty: Allopurinoli pääsee virtausrakenteeseen poistuttuaan maha-suolikanavasta, kun se otetaan suun kautta.
2. Tee tie oksipurinolille: Maksassa ja eri kudoksissa ksantiinioksidaasi muuttaa nopeasti allopurinolin oksipurinoliksi. Tämä on kaiken kaikkiaan rakastava metaboliitti.
3. Lisähapetus oksipurinoliksi: Oksipurinoli hapettuu lisäksi viimeiseksi vahvaksi metaboliitiksi oksipurinoliksi, jota suurimmaksi osaksi kutsutaan2,6-dihydroksi-3-metyylipuriini. Tämä tapahtuu hydroksylaation kautta puriinirenkaan 2 ja 6 pisteessä.
4. Proteiinin rajoitus: Oksipurinoli ehkäisee virtsan syövyttävyyden paranemista toimimalla tehokkaana ksantiinioksidaasin estäjänä.2,6-dihydroksi-3-metyylipuriinisillä on kaiken kaikkiaan suurempi taipumus ksantiinioksidaasille kuin oksipurinolilla tai allopurinolilla.
5. Erittyminen: Sekä oksipurinoli että oksipurinoli liukenevat paremmin veteen kuin allopurinoli, joten ne erittyvät pissan mukana nopeammin. Oksipurinolin puoliintumisaika on noin 15 tuntia.
Yhteenvetona voidaan todeta, että kun ksantiinioksidaasi hapettaa allopurinolia kaksi kertaa peräkkäin, se muodostaa dynaamisen metaboliitin oksipurinolin. Hydroksylaatiovasteet tuottavat periaatteessa samankaltaisen puriinikirkkaan, joka yksiselitteisesti ohjaa juuri sitä proteiinia, joka muodostaa allopurinolia.
Mikä on oksipurinolin biosynteesireitti?
Sen sijaan, että keho biosyntetisoisi sitä normaalisti, oksipurinolia valmistetaan allopurinolin aineenvaihduntatuotteena. Biosynteesireitti liittyy kahteen tai kolmeen entsymaattiseen vasteeseen:
1. Allopurinolin nieleminen: Allopurinolia kontrolloidaan suun kautta ja kulutetaan hajottavaan rakenteeseen.
2. Hydroksylaatio: Ksantiinioksidaasi hydroksyloi allopurinolia asemassa 2, mikä saa aikaan oksipurinolin järjestelyn.
3. Renkaan avautuminen: Kohtalainen 4-hydroksipuriiniyhdiste syntyy, kun oksipurinolin pyratsolirengas avautuu.
4. Metylointi: metyylipakkaus lisätään 4-hydroksipuriinikeskittymään 3-asemassa.
5. Lisähydroksylointi:2,6-dihydroksi-3-metyylipuriini, jota yleisesti kutsutaan oksipurinoliksi, kuljetetaan, kun hydroksyylipakkaus lisätään metyloituun keskukseen asemassa 6 ksantiinioksidaasilla.
6. Entsyymirajoitus: Oksipurinoli toimii pysyvänä ksantiinioksidaasin estäjänä ja estää hypoksantiinin muuttumisen ksantiiniksi ja virtsaa tuhoavaksi.
Huolimatta siitä, ettei oksipurinolia ole suoraan biosyntetisoitu, sitä tuotetaan käyttämällä allopurinolia kemiallisesti katalysoitujen hydroksylaatio- ja metylaatiovasteiden etenemisen kautta. Myöhempi metaboliitti toimii todennäköisimmin kiinteänä ksantiinioksidaasin estäjänä, mikä lopulta vähentää virtsan kauhistuttavaa määrää kehossa. Tämä sykli osoittaa aihiolääkkeen muuttumisen toimivaksi inhibiittoriksi endogeenisten metabolisten reittien kautta.
Viitteet:
Day, RO, Miners, JO, Birkett, DJ, Whitehead, A., Naidoo, D., Hayes, J., & Graham, GG (1988). Allopurinoliaineenvaihdunta ja oksipurinolipitoisuudet normaaleissa koehenkilöissä. British Journal of Clinical Pharmacology, 26(2), 235–242.
Elion, GB (1989). Puriinien polku kemoterapiaan. Science (New York, NY), 244(4900), 41–47.
Mandala, A., McKay, W., Ashby, D., & Belcher, J. (2020). Allopurinoli. [Päivitetty 13.11.2022]. Julkaisussa: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 tammikuu- Saatavilla:
Pacher, P., Nivorozhkin, A., & Szabó, C. (2006). Ksantiinioksidaasin estäjien terapeuttiset vaikutukset: renessanssi puoli vuosisataa allopurinolin löytämisen jälkeen. Pharmacological reviews, 58(1), 87–114.
Joten, A., & Thorens, B. (2010). Virtsahapon kuljetus ja sairaudet. The Journal of Kliininen tutkimus, 120(6), 1791–1799.