Tesamoreliinikoostuu ihmisen kasvuhormonia vapauttavan tekijän (GRF) 44 aminohapposekvenssistä . 3-heksenoyyli on kiinnittynyt tyrosiininsa N--terminaaliseen tähteeseen. Molekyylikaava on C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 ja CAS 218949-48-5, suhteellinen molekyylipaino (vapaa emäs) 5135,9. Analogit ovat uusi kasvuhormonia vapauttava tekijä, joka ei vain voi palauttaa normaalia kasvuhormonin eritystä kehossa, vaan myös vähentää viskeraalisen rasvakudoksen (ALV) lisääntymistä, parantaa veren lipidien poikkeavuuksia ja elämänlaatua sekä ylläpitää dynaamista glukoositasapainoa kehossa. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi lääkkeen marraskuussa 2010 HIV:hen liittyvän rasva-aineenvaihduntahäiriön hoitoon. Meillä on myynnissä tesamoreliinipeptidiä, mutta on huomioitava, että Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd.:n tuotteet ovat vain laboratoriokäyttöön.
Tuotteemme
Tesamoreliinin COA
Puhdistusmenetelmä korkean erotuskyvyn käänteisfaasinestekromatografialla sisältää seuraavat vaiheet:
1) Kiinteän faasin synteesistä saatu karkea timoreliinikuori liuotetaan deionisoituun veteen, ja stationäärinen faasi on käänteisfaasinen silikageelikolonni, jossa on tetraalkyylisilaanisidottu silikageeli, oktaalkyylisilaanisidottu silikageeli tai oktadekyylisidottu silikageeli, jossa liikkuva faasi on triyyliamiini, ja kaksifaasinen silikageeli fosfaattipuskuriliuos on faasi A ja kromatogrammin puhdas asetonitriili on faasi B, ja gradienttieluointipuhdistus suoritetaan kohdehuipun iholiuoksen keräämiseksi
2) Saatu liuos väkevöidään tyhjökiertohaihdutuksella ja konsentroitu liuos varataan valmiustilaan.
3) Käytä anioninvaihtohartsia vaihtamiseen ja muuntamiseen jäähdytykseen
4) Lopullinen korkean -puhtauden kortisoniliuos väkevöidään ja pakastekuivataan- puristamalla, pyörittämällä ja haihduttamalla uudelleen jauhemaisen lopputuotteen saamiseksi.
Tämä menetelmä soveltuu temoreliinin teolliseen puhdistukseen. Se ei voi vain saada puhdistettua ihoa, jonka puhtaus on yli 98,0%, vaan myös tuottaa erissä korkean puhtauden, korkean tuoton, alhaisten kustannusten ja korkean tehokkuuden vaatimukset.
Synteesimenetelmä
|
|
|
|
|
Peptidihartsi A valmistettiin kytkemällä peräkkäin Fmoc{0}}Leu-OH ja muut suojaavat aminohapot hartsilla kantaja-aineena temoreliinin järjestyksessä.
Täysi suojafragmentti B1-Bn (n on kokonaisluku, joka täyttää 2 pienempi tai yhtä suuri kuin n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Peptidihartsi A kytkettiin peräkkäin täydelliseen -suojaavaan fragmenttiin B1-Bn ja trans-heksaeenihappoon kiinteässä faasissa temoreliinipeptidihartsin saamiseksi
Temoreliinipeptidihartsin pyrolyysi raakapeptidin saamiseksi. Menetelmä temoreliinin valmistamiseksi on helppokäyttöinen, alhainen, yksinkertainen puhdistaa ja korkea saanto
Tutkimushistoria keskittyy HIV:hen (Human Immunodeficiency Virus) liittyvien rasva-aineenvaihduntahäiriöiden hoitoon. Alla on joitain keskeisiä kohtia tutkimushistoriasta:
1. Alustavat havainnot
HIV{0}}tartunnan saaneilla potilailla jotkin lääkkeet voivat heikentää rasva-aineenvaihduntaa hoidon aikana, erityisesti liiallista vatsan rasvan kertymistä. Tämä muutos ei vaikuta pelkästään potilaiden fyysiseen ulkonäköön, vaan se liittyy myös lisääntyneeseen aineenvaihduntahäiriöiden ja sydän- ja verisuonitautien riskiin. Siksi lääkkeiden etsimisestä, jotka voivat tehokkaasti hoitaa tätä rasva-aineenvaihduntahäiriötä, on tullut tärkeä tutkimuksen suunta.
2. Toimintamekanismin tutkimus
Kasvuhormonin (GH) vapautumisen säätely kehossa matkimalla ja tehostamalla ihmisen kasvuhormonia vapauttavan hormonin (GHRH) toimintaa. Kasvuhormonilla on keskeinen rooli kehon kudosten kasvun, synteesin ja aineenvaihdunnan säätelyssä, ja se stimuloi kasvuhormonin eritystä sitoutumalla aivolisäkkeen GHRH-reseptoriin, mikä lisää GH-tasoa kehossa. Tämä löytö tarjoaa teoreettisen perustan HIV--lipidiaineenvaihduntahäiriöiden hoidolleTesamoreliini.
3. Kliiniset tutkimukset
Vaikutusmekanismin perusteella tutkijat ovat tehneet useita kliinisiä tutkimuksia arvioidakseen sen tehoa HIV:hen{0}}aiheutetun dyslipidemian hoidossa. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että hoito vähentää merkittävästi vatsan rasvan kertymistä ja on myös tehokas parantamaan potilaiden rasvan menettämisen oireita. Tällä voi olla myönteinen vaikutus sekä potilaan henkiseen että fyysiseen terveyteen.
4. FDA:n hyväksyntä
Näiden kliinisten tutkimusten positiivisten tulosten perusteella Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi sen (Tesamoreliiniasetaattisuola, kauppanimi Egrifta) HIV:hen liittyvien rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon vuonna 2010. Tämä oli ensimmäinen lääke, jonka FDA on hyväksynyt rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon.
Yhteenvetona historiastaTesamoreliinitutkimus on ollut mahdollisten terapeuttisten vaikutusten löytämistä, toimintamekanismien perusteellista-tutkimista, tehokkuuden validointia kliinisillä kokeilla ja viime kädessä viranomaishyväksyntää. Tämän prosessin menestys tarjoaa uuden terapeuttisen vaihtoehdon HIV-tartunnan saaneille potilaille, mutta tarjoaa myös uusia ideoita muiden rasva-aineenvaihduntahäiriöihin liittyvien sairauksien hoitoon.
|
|
|
|
Tesamoreliini estää GSK-3:a ja vähentää tau-proteiinin fosforylaatiota IGF-1:n kautta
Tesamoreliini on keinotekoisesti syntetisoitu kasvuhormonia vapauttavan tekijän (GHRH) analogi, joka voi stimuloida kasvuhormonin (GH) eritystä aivolisäkkeen etuosasta ja vaikuttaa siten insuliinin -kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF-1) tasoon. Viime vuosina tutkimukset ovat osoittaneet, että Tesamoreliini voi säädellä tau-proteiinin fosforylaatiota IGF-1:een liittyvien signalointireittien kautta, mikä tuo uutta toivoa hermostoa rappeutuvien sairauksien hoitoon.
GSK-3:n ominaisuudet ja sen suhde tau-proteiinin fosforylaatioon
GSK-3:n rakenne ja entsymaattiset ominaisuudet
Glykogeenisyntaasikinaasi-3 (GSK-3) on seriini/treoniiniproteiinikinaasi, jota esiintyy laajasti soluissa. GSK-3:lla on ainutlaatuiset rakenteelliset ominaisuudet ja sen toimintaa säätelevät useat tekijät. Lepotilassa GSK-3:lla on tietty perusaktiivisuus, ja sen aktiivisuus lisääntyy entisestään, kun se aktivoituu ylävirran signaaleilla. GSK-3:lla on laaja valikoima substraatteja ja se voi fosforyloida erilaisia proteiineja osallistuen erilaisiin signaalireitteihin ja fysiologisiin prosesseihin soluissa.
Tau-proteiinin fosforylaatio GSK-3:lla
Tau-proteiini on mikrotubuluksiin liittyvä proteiini, joka osallistuu pääasiassa mikrotubulusten kokoamiseen ja stabiilisuuteen neuroneissa. Tau-proteiinissa on useita fosforylaatiokohtia, ja GSK-3 on yksi tärkeimmistä kinaaseista, jotka katalysoivat tau-proteiinin fosforylaatiota. GSK-3 voi spesifisesti tunnistaa ja fosforyloida tau-proteiinin spesifisiä seriini- ja treoniinijäännöksiä, kuten Ser396, Thr231 jne. Tau-proteiinin liiallinen fosforylaatio voi johtaa sen sitoutumiskyvyn heikkenemiseen mikrotubuluksiin, mikrotubulusten rakenteen hajoamiseen, mikä puolestaan vaikuttaa materiaalin kuljetukseen, hermosolujen lopulliseen kuolemaan ja normaaliin toimintaan.
GSK-3:n rooli neurodegeneratiivisissa sairauksissa
Neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten AD, GSK-3:n aktiivisuus on epänormaalisti lisääntynyt, mikä liittyy läheisesti tau-proteiinin liialliseen fosforylaatioon ja neurofibrillisten vyyhtymien muodostumiseen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GSK-3:n aktiivisuuden estäminen voi vähentää tau-proteiinin fosforylaatiotasoa, parantaa hermosolujen patologisia muutoksia ja viivyttää taudin etenemistä. Siksi GSK-3:sta on tullut yksi tärkeimmistä kohteista neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa.
Tesamoreliinin mekanismi, joka stimuloi IGF-1:n eritystä
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Tesamoreliinin ja GHRH-reseptorin välinen vuorovaikutus
Tesamoreliini GHRH-analogina voi sitoutua spesifisesti GHRH-reseptoreihin aivolisäkkeen etuosan solujen pinnalla. Tällä sitoutumisella on korkea affiniteetti ja spesifisyys, samanlainen kuin luonnollisen GHRH:n ja reseptorien välinen vuorovaikutus. Kun tesamoreliini sitoutuu GHRH-reseptoriin, se aiheuttaa konformaatiomuutoksen reseptorissa aktivoiden G-proteiiniin kytkeytyneen signaalireitin solussa.
Solunsisäisten signalointireittien aktivointi
Kun Tesamoreliini sitoutuu GHRH-reseptoreihin, aktivoitunut G-proteiini aktivoi edelleen adenylaattisyklaasia (AC), mikä lisää solunsisäistä syklistä adenosiinimonofosfaattia (cAMP). CAMP, toisena sanansaattajana, aktivoi proteiinikinaasi A:ta (PKA). PKA voi fosforyloida erilaisia alavirran kohdeproteiineja, mukaan lukien transkriptiotekijät, mikä edistää GH-geenien transkriptiota ja ilmentymistä, mikä viime kädessä johtaa GH-erityksen lisääntymiseen.
IGF-1-synteesin induktio GH:lla
Verenkiertoon erittynyt GH vaikuttaa kudoksiin, kuten maksaan, aktivoiden JAK-STAT-signalointireitin maksasoluissa edistäen IGF-1-geenin transkriptiota ja ilmentymistä. Sitoutuessaan maksasolujen pinnalla oleviin GH-reseptoreihin GH aktivoi reseptoriin liittyviä JAK-kinaaseja, jotka edelleen fosforyloivat STAT-proteiineja. Fosforyloidut STAT-proteiinit muodostavat dimeerejä, tulevat tumaan, sitoutuvat IGF-1-geenin promoottorialueeseen ja aloittavat IGF-1:n synteesin ja erittymisen.
IGF-1 estää GSK-3-aktiivisuuden signalointireittiä
IGF-1-reseptorin aktivointi
Kun IGF-1 on erittynyt verenkiertoon, se sitoutuu IGF-1-reseptoriin (IGF-1R) kohdesolujen pinnalla. IGF-1R on tyrosiinikinaasireseptori. Kun IGF-1 sitoutuu reseptoriin, se aiheuttaa konformaatiomuutoksen ja aktivoi reseptorin tyrosiinikinaasiaktiivisuuden. Aktivoitu IGF-1R itse fosforyloi ja fosforyloi alavirran signaalimolekyylejä, kuten insuliinireseptorin substraattiproteiineja (IRS).
PI3K Akt -signalointireitin aktivointi
Fosforyloidut IRS-proteiinit voivat värvätä ja aktivoida fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasia (PI3K). PI3K katalysoi fosfatidyyli-inositoli-3,4,5-trifosfaatin (PIP3) muodostumista fosfatidyyli-inositoli-4,5-difosfaatista (PIP2) solukalvolla. Toisena lähettinä PIP3 voi värvätä proteiinikinaasi B:tä (Akt) solukalvolle ja aktivoida sen. Aktivoitu Akt on avainmolekyyli, joka estää GSK-3:n aktiivisuutta.
Akt:n estävä vaikutus GSK-3:een
Akt voi suoraan fosforyloida GSK-3:n spesifisiä seriinitähteitä (kuten Ser9), ja fosforyloidun GSK-3:n aktiivisuus estyy. Tämä estävä vaikutus estää GSK-3:a fosforyloimasta substraatteja, kuten tau-proteiinia, mikä vähentää tau-proteiinin epänormaaleja fosforylaatiotasoja.
GSK-3-aktiivisuuden eston vaikutus tau-proteiinin fosforylaatiotasoihin
In vitro kokeellinen tutkimus
In vitro -solukokeissa tutkijat altistivat hermosolut Tesamoreliini- tai IGF-1-ympäristölle ja mittasivat sitten tau-proteiinin fosforylaatiotason. Tulokset osoittivat, että Tesamoreliini- ja IGF-1-hoidon jälkeen GSK-3:n aktiivisuus hermosoluissa väheni merkittävästi, ja tau-proteiinin fosforylaatiotasot useissa fosforylaatiokohdissa myös vähenivät merkittävästi. Tämä osoittaa, että Tesamoreliini estää GSK-3-aktiivisuutta IGF-1-Akt-signalointireitin kautta vähentäen tehokkaasti tau-proteiinin fosforylaatiota.
Eläinkokeellinen tutkimus
Eläinmalleissa, kuten siirtogeenisissä AD-hiirimalleissa, Tesamoreliini-hoidon jälkeen IGF-1:n tasot hiiren aivokudoksessa nousivat, GSK-3-aktiivisuus estyi ja tau-proteiinin fosforylaatiotasot laskivat. Samaan aikaan hiirten kognitiivinen toiminta parani ja hermosolujen vauriot vähenivät. Nämä eläinkokeiden tulokset vahvistavat edelleen Tesamoreliinin mekanismin tehokkuuden estää GSK-3:a ja vähentää tau-proteiinin fosforylaatiota IGF-1:n kautta in vivo.
FAQ
1. Kysymys: Onko Tesamoreliinillä potentiaalisia käyttökohteita ei--HIV-liittyvään sisäelinten rasvan kertymiseen? Mitkä ovat nykyiset tiedot?
Vastaus: Vaikka FDA on tällä hetkellä hyväksynyt Tesamoreliinin vain HIV:hen liittyvän viskeraalisen rasvan kertymisen hoitoon, on tehty pienimuotoisia{0}}tutkimuksia, joissa on tutkittu sen vaikutuksia muihin viskeraalisen liikalihavuuden syihin (kuten metaboliseen oireyhtymään, alkoholittomaan rasvamaksasairauteen). Alustavien tietojen mukaan se voi myös vähentää viskeraalista rasvaa ja parantaa insuliiniherkkyyttä, mutta arvovaltaiset laitokset eivät ole tunnustaneet sen pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta. On syytä huomata, että sen vaikutusmekanismi (kasvuhormonia -vapauttavan hormonin analogi) pätee teoriassa kaikkiin liiallisen viskeraalisen rasvan kertymisen syihin, mutta tätä pidetään "off-label-käytönä" ja hoitokustannukset ovat erittäin korkeat (jopa yli 30 000 dollaria vuodessa), mikä rajoittaa asiaan liittyvän tutkimuksen laajentamista.
2. K: Onko Tesamorelinin pistoskohdalle erityisiä vaatimuksia? Miksi vatsan injektiota suositellaan kliinisessä käytännössä?
V: Kliininen suositus on pistää vatsan ihon alle (vältä 5 senttimetrin aluetta navan ympärillä), eikä tämä ole satunnainen valinta. Varhaiset farmakokineettiset tutkimukset havaitsivat, että verrattuna reiteen tai käsivarteen annettaviin ruiskeisiin lääkkeen imeytyminen on vakaampaa ja paikallisten haittavaikutusten (kuten punoitus, turvotus ja kovettuminen) ilmaantuvuus on hieman pienempi. Tämä voi liittyä vatsan ihonalaisen rasvan verenkiertoon ja kudostiheyden ominaisuuksiin. Lisäksi pistoskohtaa on vaihdettava rasvan aliravitsemuksen (atrofian tai hyperplasian) välttämiseksi, mikä on erityisen tärkeää HIV-potilaille, joilla on epänormaali rasvan jakautuminen.
3. K: Vaikuttaako Tesamoreliinin pitkäaikainen-käyttö oman kasvuhormonin (GH) erittymisrytmiin vai johtaako palautteen estoon?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 vuotta).
4. Kysymys: Mitä erityisiä haasteita Tesamoreliinin synteesissä ja polypeptidin puhtaudessa on? Miksi geneeristen lääkkeiden kehittäminen on vaikeampaa?
Vastaus: Tesamoreliini on synteettinen peptidi, joka koostuu 44 aminohaposta. Sen tuotanto kohtaa kaksi harvinaista vaikeutta:
Stabiilisuusongelma: Peptidiketju on altis hapettumiselle tai hydrolyysille, erityisesti tyrosiini 1. asemassa ja amidi C--pää 44. kohdassa. Tämä edellyttää erittäin tiukkoja ehtoja tuotantoprosesseille (kuten kiinteän -faasin synteesi, puhdistus ja pakastekuivaus{5}}).
Immunogeenisuusriski: Pienetkin sekvenssivirheet tai epäpuhtaudet (kuten lyhennetyt peptidit) voivat laukaista vasta-aineiden tuotannon, mikä mahdollisesti neutraloi endogeenisen GHRH:n tai heikentää tehoa. Alkuperäinen lääke säätelee epäpuhtauspitoisuutta<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Suositut Tagit: tesamorelin cas 218949-48-5, toimittajat, valmistajat, tehdas, tukkumyynti, osta, hinta, irtotavarana, myytävänä