Molnupiraviri-jauhe

Molnupiraviiri kuuluu nukleosidianalogeihin, ja sen kemiallinen rakenne on hyvin samanlainen kuin viruksen RNA:n replikaatioon tarvittavat luonnolliset nukleosidit, kuten sytidiinitrifosfaatti (CTP). Tämä samankaltaisuus sallii sen "erehtyä" normaaliksi substraatiksi viruksen RNA:sta riippuvaisen RNA-polymeraasin (RdRp) toimesta ja integroimisen äskettäin syntetisoituihin viruksen RNA-säikeisiin.

Molnupiraviirin aktiivinen muoto (- D-N4-hydroksisytidiinitrifosfaatti, NHC-TP), kun se korvataan CTP:llä viruksen RNA-säikeissä, laukaisee mutaatioita kahdella tavalla:
Suora mutageneesi: NHC-TP voi muodostaa epästabiileja emäspareja adenosiinin (A) tai guanosiinin (G) kanssa, mikä johtaa väärien emästen liittämiseen seuraavalla replikaatiokierroksella (kuten A → G tai G → A substituutiot).

Epäsuora mutageneesi: NHC-TP-integraatio voi muuttaa RNA-säikeiden paikallista konformaatiota, mikä aiheuttaa RdRp:n "liukumista" ja johtaa emäsinsertioihin tai deleetioihin (indeleihin).

Mutation accumulation effect: single integration may only cause individual mutations, but viral RNA replication is extremely fast (COVID-19 can produce about 10 ¹² viral particles every day), resulting in exponential accumulation of mutations in the virus population. When the mutation rate exceeds the virus tolerance threshold (usually requiring a mutation frequency of>1%), virusgenomi menettää funktionaalisen eheyden, ei pysty syntetisoimaan tehokkaita proteiineja tai kokoamaan täydellisesti, ja lopulta isännän immuunijärjestelmä puhdistaa sen.

Molnupiravirin (RdRp) kohde on erittäin konservoitunut RNA-viruksissa, eikä sen mutageeninen mekanismi riipu virusspesifisen proteiinin rakenteesta. Siksi sillä on potentiaalista aktiivisuutta erilaisia ​​RNA-viruksia vastaan, mukaan lukien:
Koronavirusperhe: SARS-CoV-2 (alkuperäinen kanta ja Alpha, Beta, Delta, Omicron ja muut variantit) SARS-CoV,MERS-CoV.
Orthomyxoviridae: influenssa A-virus (IAV), influenssa B-virus (IBV).
Paramyxoviridae: hengitysteiden synsyyttivirus (RSV), tuhkarokkovirus.
Pieni RNA-virusperhe: Norovirus, poliovirus.

Maailman terveysjärjestön (WHO) ja kansallisten lääkealan sääntelyvirastojen (kuten FDA, EMA) hyväksymislausuntojen mukaan Molnupiravirin käyttöaiheet ovat:
Väestö: aikuispotilaat, joilla on lievä tai keskivaikea COVID-19-infektio (yli 18-vuotiaat).
Riskien jakautuminen: On oltava korkeat{0}}riskitekijät, jotka johtavat vakavaan sairauteen etenemiseen, mukaan lukien:

Ikä Yli tai yhtä suuri kuin 60 vuotta vanha;
Ei rokotettu COVID-19-rokotteella tai immuunivaste on riittämätön;
Perussairaudet (kuten liikalihavuus, diabetes, krooninen sydän- ja keuhkosairaus, krooninen munuaissairaus, immunosuppressio);
Myöhäinen raskaus (edut ja haitat punnitaan, yleensä vasta-aiheinen).
Aikaikkuna: Aloita hoito 5 päivän kuluessa oireiden ilmaantumisesta, jotta viruksen replikaation estämiseen tarvittava ikkunajakso maksimoituu.

Avaintutkimus (MOVE OUT): 1433 rokottamatonta korkean riskin ei-sairaalapotilasta jaettiin satunnaisesti joko Molnupiraviri-ryhmään (800 mg, kahdesti päivässä, 5 päivää) tai lumelääkeryhmään.
Ensisijainen päätetapahtuma (sairaalahoito tai kuolema 28 päivän sisällä) ilmaantuvuus: Molnupiraviriryhmä: 7,3 % (28/385); lumeryhmä: 10,1 % (37/365); Suhteellinen riskin vähennys (RRR): 28 % (95 % CI: 2 % -48 %).

Toissijainen päätepiste: Viruskuorman laskunopeus: Päivänä 5 viruskuormaMolnupiraviri-jauheryhmä laski noin 0,3 log ₂0 kopio/ml verrattuna lähtötasoon (p=0.02); Oireiden lievitysaika: mediaani lyhennetty 1 päivällä (10 päivää vs 11 päivää, p{5}}).

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että Molnupiraviiri voi vähentää infektioriskiä lähikontakteissa, mutta ihmisillä tehdyistä tutkimuksista saatu tieto on rajallista, eikä sitä tällä hetkellä suositella rutiininomaiseksi ehkäiseväksi lääkkeeksi.

Molnupiraviria voidaan käyttää vaihtoehtona neutraloivalle vasta-aineelle tai Paxlovidille potilailla, joilla on B-solujen tai T-solujen toimintahäiriö (kuten AIDS-potilailla ja verikasvainten solunsalpaajahoidon jälkeen), mutta viruskuorman palautumista on seurattava.

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että suuret annokset voivat aiheuttaa sikiön luun epämuodostumia, joten ne ovat vasta-aiheisia raskauden aikana; Imettävien naisten tulee keskeyttää imetys 5 päivän ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.