Kisspeptin-injektio

Kisspeptiinin injektioKISS1-geenin koodaamana aktiivisena peptidifragmenttina muodostaa signalointiakselin spesifisen reseptorinsa GPR54 (KISS1R) kautta ja sillä on keskeinen säätelyrooli alkion munuaisten kehityksessä. Tutkimus on osoittanut, että tämä signalointiakseli indusoi BMP2 (luun morfogeneettinen proteiini 2) -geenin ilmentymistä aktivoimalla NFATc4-transkriptiotekijää.

BMP2 on munuaisten kehityksen avainsignalointimolekyyli, joka voi edistää munuaisten mesenkymaalisten solujen erilaistumista munuaisten epiteelisoluiksi ja säädellä munuaisyksikön rakenteen muodostumista.

Kokeet ovat osoittaneet, että alkion munuaisten progenitorisoluissa (C3H10T1/2-solulinja) käsittely tällä aineella voi merkittävästi lisätä BMP2-mRNA- ja proteiinitasoja samalla kun se tehostaa BMP2-promoottorin aktiivisuutta. Tämä vaikutus katoaa kokonaan GPR54-geenin poistosoluissa, mikä vahvistaa reseptori-välitteisten signalointireittien spesifisyyden.

GPR54-signalointiakseli indusoi osteoblastien erilaistumista BMP2-riippuvaisen reitin kautta, mikä korreloi voimakkaasti mesenkymaalisen epiteelin siirtymäprosessin (MET) kanssa munuaisten kehityksen aikana. BMP2 lisää osteogeenisten geenien, kuten Runx2:n ja DLX5:n, ilmentymistä aktivoimalla SMAD1/5/9-fosforylaatiokaskadin.

Alkion munuaisten kehityksen aikana tämä prosessi edistää munuaisten mesenkymaalisten solujen erilaistumista glomerulaarisiin mesangiaalisoluihin ja tubulaarisiin epiteelisoluihin. On syytä huomata, että sen indusoimalla BMP2-erityksellä on parakriininen vaikutus, ja käsitelty soluviljelyelatusaine voi stimuloida GPR54-villityypin solujen osteogeenista erilaistumista, mutta se on tehotonta GPR54-poistosoluja vastaan, mikä vahvistaa edelleen signalointireitin eheysvaatimusta.

Alkion munuaisten kehityksessä säätelevän roolinsa perusteella sen kliininen potentiaali heijastuu pääasiassa kahdesta näkökulmasta:

Synnynnäisten munuaispoikkeavuuksien varhainen diagnoosi: Tutkimukset ovat löytäneet merkittävän korrelaation pitoisuustasojen ja pienten munuaismassojen (SRM) hyvänlaatuisen tai pahanlaatuisen luonteen välillä. Toteamalla tämän aineen pitoisuudet lapsivedestä tai äidin seerumista, voidaan saavuttaa varhainen seulonta synnynnäisten munuaisten kehityshäiriöiden varalta.

Munuaisten regeneratiivinen lääketiede: In vitro -viljelyjärjestelmät, se voi edistää munuaisten progenitorisolujen lisääntymistä ja erilaistumista tarjoten uuden induktiostrategian kudostekniikan munuaisten rakentamiseen. Esimerkiksi sen yhdistäminen BMP2:n kanssa biologisissa telinemateriaaleissa voi parantaa merkittävästi munuaisten tubulusrakenteen muodostumisen tehokkuutta.

Se on hypotalamuksen aivolisäkkeen sukurauhasten akselin (HPG-akselin) keskeinen aloitustekijä, ja sen vaikutusmekanismi saavutetaan seuraavilla vaiheilla:

GnRH-pulssigeneraattorin aktivointi: Stimuloi hypotalamuksen kaarevan ytimen ja preoptisen alueen hermosoluja GPR54-reseptorien kautta, mikä saa aikaan gonadotropiinia{1}}vapauttavan hormonin (GnRH) pulssiivan erityksen. Tämä pulssitaajuus määrittää suoraan luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) vapautumiskuvion aivolisäkkeestä.

Sukurauhasten toiminnan ylläpito: Murrosiän jälkeen GnRH:n eritystä säädellään jatkuvasti sukurauhashormonien (estrogeenin, progesteronin, testosteronin) vakaan tilan -tason ylläpitämiseksi. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että KISS1-geenin poistohiirillä esiintyy murrosiän menetystä ja hedelmättömyyttä, kun taas eksogeenisiä hiiriäkisspeptiinin injektiovoivat palauttaa lisääntymistoimintonsa.

Hypotalamuksen amenorrea ja hypogonadismi: fysiologisten vaihtoehtoisten hoitovaihtoehtojen tarjoaminen tällaisille sairauksille. Kliinisissä tutkimuksissa yksi suonensisäinen Kisspeptin-10-injektio (3,2 nmol/kg) stimuloi merkittävästi LH:n eritystä terveillä naisilla (huippuarvo yli 5 kertaa lähtötilanteen), ja vaikutus kesti yli 6 tuntia. Hypotalamuksen toimintahäiriön aiheuttaman hedelmättömyyden potilaille määräajoin antaminen voi rekonstruoida säännöllisen GnRH-pulssin eritysmallin.

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS): PCOS-potilailla on usein epänormaalia GPR54-signalointia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että PCOS-potilaiden seerumin Kisspeptin-10:n taso on merkittävästi alhaisempi kuin terveillä kontrolleilla ja korreloi negatiivisesti LH/FSH-suhteen kanssa. Vastauksena tähän mekanismiin on kehitetty analogeja mahdollisina terapeuttisina strategioina, joilla pyritään parantamaan ovulaation toimintaa palauttamalla GnRH-pulssirytmi.

Uusi ovulaation laukaisustrategia: Perinteinen hCG-laukaisu aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) riskin koeputkihedelmöitysjaksojen (IVF) aikana. Säätämällä LH-huippua tarkasti, OHSS:n ilmaantuvuutta voidaan vähentää. Kliininen tutkimus, johon osallistui 50 potilasta, osoitti, että Kisspeptinin (6,4 nmol/kg) laukaisema ovulaationopeus oli verrattavissa hCG-ryhmän ovulaation määrään (92 % vs 94 %), mutta vaikean OHSS:n ilmaantuvuus väheni merkittävästi (0 % vs 12 %).

Alkion implantaatioikkunan säätely: Säätelemällä kohdun limakalvon vastaanottavuuteen liittyvien geenien (kuten HOXA10, LIF) ilmentymistä alkion istutusympäristö optimoidaan. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että hoito voi lisätä verenkiertoa kohdun limakalvon kierrevaltimoissa ja lisätä 3:n ilmentymistä, mikä parantaa alkion implantaationopeutta.

Hormoniriippuvaisten kasvainten hoito: estää hormoniriippuvaisten kasvainten, kuten rintasyövän ja eturauhassyövän, kasvua GPR54-reseptorin kautta. Mekanismitutkimukset ovat osoittaneet, että se voi estää estrogeenireseptorin (ER) signaalireitin ja indusoida kasvainsolujen apoptoosia. Rintasyövän mallissa tamoksifeenihoidon yhdistelmä voi hidastaa merkittävästi kasvaimen etenemistä (inhibitioaste 65 %).

Metastaasien estomekanismin tutkiminen: Kisspeptin-10 estää kasvainsolujen tunkeutumista vähentämällä matriksin metalloproteinaasi-2/9:n ilmentymistä. Melanoomasolulinjakoe osoitti, että hoito voi vähentää solujen migraationopeutta yli 50 % ja vähentää metastaattisten kyhmyjen muodostumista keuhkoissa.