Mikä on bivalirudiinin terapeuttinen vaikutus?

Erityisten farmakologisten ominaisuuksiensa ja korjaavien vaikutustensa vuoksibivalirudiini, välitön trombiinin estäjä, on saanut paljon huomiota sydän- ja verisuonilääkkeiden alalla. Valmistettuna peptidinä se käyttää antikoagulanttivaikutuksiaan rajoittamalla ja estämällä selvästi trombiinin, perussynteettisen hyytymistulvan. Tässä blogitekstissä tarkastellaan bivalirudiinin erilaisia ​​hoitovaikutuksia painottaen sen osuutta hepariinin aiheuttaman trombosytopenian (HIT) hoidossa, tyhjennyshäiriöiden vähentämisessä sydänlääketieteellisen toimenpiteen aikana ja apopleksian ehkäisyssä perkutaanisen sepelvaltimon välityksen (PCI) aikana.

Perkutaaninen sepelvaltimon välitys (PCI) on tyypillinen sepelvaltimotaudin häiritsevä hoitomuoto, johon kuuluu stentin asettaminen tai puhallettavan angioplastian suorittaminen verenkierron palauttamiseksi rajoitetuilla tai tukkeutuneilla sepelvaltimon syöttöreiteillä. Perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI) voi käynnistää koagulaation ylivuodon, mikä voi johtaa apopleksiaan ja muihin iskeemisiin komplikaatioihin. Tämä johtuu siitä, että veri joutuu tuntemattomille pinnoille ja verisuonen seinämä tuhoutuu. Koska tehokas antikoagulaatio on välttämätön näiden ongelmien ehkäisemiseksi, se on noussut merkittäväksi vaihtoehdoksi hepariinille.

Verenkiertohäiriöiden ehkäisy on Bivalirudinin ensisijainen vakaa vaikutus PCI:n aikana sen välittömän ja yksiselitteisen trombiinisalpauksen ansiosta. Trombiini on koagulaatiotulvan avainkomponentti. Se osallistuu verihiutaleiden määräämiseen ja lajitteluun sekä fibrinogeenin muuntamiseen fibriiniksi. Tuote vähentää verihiutaleiden aiheuttamaa verenkiertohäiriötä ja fibriiniklustereiden suunnitelmaa rajoittamalla selvästi trombiinin ainutlaatuiseen paikkaan ja estämällä sen entsymaattisen aktiivisuuden.

Pari jättimäistä parannusta kliinistä aloitetta on osoittanut Bivalirudinin hyvän harkintakyvyn tromboottisten monimutkaisuuden ehkäisyssä PCI:n aikana. Supplantin 2 alustavassa tutkimuksessa, johon kuului yli 6,{2}} potilasta, se ylitti hepariinin ja glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjän (GPI) iskeemisten tapahtumien, kuten kuoleman, sydänlihaksen paikallisen nekroosin ja painostavan revaskularisaatioiden estämisessä. Keenness-tutkimuksessa, johon osallistui yli 13,000 potilasta, joilla oli vakavia sepelvaltimosairauksia, havaittiin, että se liittyi iskeemisten tapahtumien esiintymistiheyteen, joka oli verrattavissa hepariinin ja GPI:n kokonaismäärään.

Bivalirudiini vaikuttaa korjaavasti PCI-verenkiertohäiriöiden torjumiseen kiehtovien farmakologisten ominaisuuksiensa ansiosta. Toisin kuin hepariini, joka vaatii antitrombiini III:a kofaktorina ja rajoittaa trombiinia mutkikkaasti, se sitoutuu suoraan trombiiniin ja estää sen toiminnan. Tämän suoran vaikutusmekanismin ansiosta antikoagulanttivaikutus on ennakoitavampi ja johdonmukaisempi, ja vasteet vaihtelevat vähemmän potilaiden välillä.

Lisäksi Bivalirudinin antikoagulanttivaikutukset voidaan vaihtaa välittömästi sen 25-minuutin puoliintumisajan umpeuduttua. Tämä laatu on erityisen hyödyllinen perkutaanisen sepelvaltimon interventiossa (PCI), jolloin on tärkeää pystyä hallitsemaan tyhjennystä ja vaihtaa nopeasti antikoagulaatiota. Toisaalta hepariinilla on paljon pidempi puoliintumisaika ja se vaatii protamiinin suhteen inversioon, mikä voi liittyä sen omiin epämiellyttäviin vaikutuksiin.

Huolimatta sen antitromboottisista vaikutuksista, sen on osoitettu helpottavan sivuvaikutuksia, mikä saattaa rakentaa sen PCI-hyödyllisiä etuja. Ymmärretään, että trombiini käynnistää muutaman palavan reitin, kuten sytokiinien muodostumisen ja sidoshiukkasten nousun endoteelisoluja varten. Kontrolloimalla trombiinia se voi saada nämä vaikuttavat reaktiot ja vähentää PCI:n jälkeisiä kuormituksia, esimerkiksi restenoosin ja ateroskleroosin paranemista.

Bivalirudiinin hyödyllinen vaikutus verenkiertohäiriöiden ehkäisyyn PCI:n aikana on osoitettu luotettavasti kliinisissä alukkeissa ja vahvistetussa käytännössä. Sitä suositaan hepariinin sijaan American College of Cardiology Foundationin/American Heart Associationin (ACCF/AHA) PCI-ohjeissa potilaille, joilla on suuri riski saada häiriöt. European Society of Cardiology (ESC) -ohjeiden mukaan poikkeuksellisten sepelvaltimosairauksien hoitoon tuotetta voidaan harkita myös PCI-riskipotilaille.

Siitä huolimatta on tärkeää muistaa, että tuotteen käyttö kaikissa PCI-tekniikoissa on edelleen todistettavasti vääräksi.Bivalirudiinija hepariini ei eronnut kokonaan iskeemisistä tai heikentävistä häiriöistä Power PPCI -perustutkimuksessa, johon kuului yli 1 800 potilasta, joilla oli ST-kappaleen nousu myokardiaalinen rajoitettu mätä (STEMI), joka käy läpi perustavanlaatuista perkutaanista sepelvaltimovälitystä (PCI). Tämä viittaa siihen, että tuotteen parantavat vaikutukset eivät ehkä ole yhtä voimakkaita STEMI:n primaarisessa perkutaanisessa sepelvaltimon interventiossa (PCI), jossa verenkiertohäiriöiden riski on erityisen suuri ja vahvoja verihiutaleiden torjunta-aineita käytetään usein.

Pohjimmiltaan Bivalirudinin tasaista vaikutusta verenkiertohäiriöiden ehkäisyyn PCI:n aikana haittaa sen lähellä oleva ja yksiselitteinen trombiinin rajoitus. Normaalin ja johdonmukaisen antikoagulanttivaikutuksensa, lyhyen puoliintumisajansa ja mahdollisesti rauhoittavien ominaisuuksiensa vuoksi bivalirudiini on noussut tässä perusvaihtoehdoksi hepariinin sijaan. Valinta perkutaaniseen sepelvaltimon interventioon (PCI) käytettävästä valmisteesta tulee tehdä yksilöllisesti ottaen huomioon potilaan ominaisuudet sekä kliininen harkinta, jotta voidaan arvioida tämän antikoagulanttijärjestelmän mahdolliset hyödyt ja riskit.

Tromboosin välttämiseksi ja parhaiden mahdollisten tulosten saavuttamiseksi sydänleikkauksista, kuten sepelvaltimon ohitusleikkauksesta (CABG) ja venttiilin vaihdosta tai korjauksesta, tarvitaan tehokasta antikoagulaatiota. Antikoagulanttien käytön sydänleikkauksen aikana ja verenvuotokomplikaatioiden lisääntyneen riskin välillä on kuitenkin yhteys. Nämä komplikaatiot voivat vaatia verensiirtoja, pitkittyneitä sairaalahoitoja ja niillä voi olla kielteisiä vaikutuksia potilaiden tuloksiin. Tavallisesti hepariini on ollut antikoagulantti sydän- ja verisuonitautien lääketieteellisissä toimenpiteissä, mutta bivalirudiinin käyttö on herättänyt kiinnostusta odotettuna menetelmänä, jolla vähennetään tyhjennyshäiriöitä.

Erottuvien farmakologisten ominaisuuksiensa ansiosta sillä on terapeuttinen vaikutus sydänleikkauksiin liittyvien verenvuotokomplikaatioiden vähentämiseen. Hepariiniin verrattuna sillä on ennakoitavampi ja johdonmukaisempi antikoagulanttivaikutus, koska se on suora trombiinin estäjä. Tämä on erityisen merkittävää sydän- ja verisuonitautien lääketieteellisissä toimenpiteissä, joissa koagulaation ylivuoto ja hyytymiselementtien hyödyntäminen voivat saada aikaan vaihtelevia reaktioita hepariiniin ja laajentuneen tyhjennyspelin.

Bivalirudiinin verenvuototuloksia sydänkirurgiapotilailla on verrattu hepariinin tuloksiin useissa tutkimuksissa. Sen havaittiin vähentävän merkittävästi 24-tunnin rintaputken tyhjennys- ja verensiirtotarvetta verrattuna hepariiniin ja protamiinin kumoamiseen EVOLUTION-ON-tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joille tehtiin pumpun CABG. Se ylitti hepariinin leikkauksen jälkeisen verenhukan ja verensiirron tarpeiden osalta potilailla, joille tehtiin pumpun CABG, kuten satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi osoittaa.

Tuotteen korjaava vaikutus tyhjennystartuntojen vähentämiseen sydän- ja verisuonitautien lääketieteellisissä toimenpiteissä saattaa johtua muutamista tekijöistä. Ensinnäkin Bivalirudinin suora trombiinin esto tekee sen antikoagulanttivaikutuksesta vakaamman ja ennustettavamman, mikä vähentää potilaan vasteen vaihtelua. Tämä saattaa vähentää uhkapeliä mennä liian pitkälle ja liialliseen antikoagulaatioon, mikä voi lisätä kuoleman lisääntymistä.

Toiseksi sillä on lyhyt puoliintumisaika, noin 25 minuuttia, minkä ansiosta se voi nopeasti kumota antikoagulanttivaikutuksensa käytön lopettamisen jälkeen. Tämä ominaisuus on erityisen hyödyllinen sydänkirurgiassa, jossa verenvuodon nopea hallinta ja käänteinen antikoagulaatio ovat tärkeitä. Sitä vastoin hepariinin kumoaminen edellyttää protamiinin antamista, mikä saattaa liittyä omiin negatiivisiin vaikutuksiinsa, kuten hypotensioon ja allergisiin reaktioihin.

Kolmanneksi se vaikuttaa vähemmän verihiutaleiden kykyyn verrattuna hepariiniin. Hepariinilla on kyky sitoutua verihiutaleisiin ja aktivoida niitä, mikä voi aiheuttaa verihiutaleiden aggregaatiota ja lisätä verenvuotoriskiä.Bivalirudiinitoisaalta, sillä on pienempi verenvuodon riski, koska se ei ole yhtä paljon vuorovaikutuksessa verihiutaleiden kanssa.

On kuitenkin tärkeää pitää mielessä, että kaikki eivät ole yhtä mieltä siitä, että tuotteella on terapeuttinen vaikutus sydänleikkauksen jälkeisten verenvuotokomplikaatioiden vähentämiseen. Muutamat tutkimukset eivät ole osoittaneet valtavaa kontrastia valumistuloksissa tuotteen ja hepariinin välillä. Bivalirudiinilla ja hepariinilla, jossa oli protamiinin kumoamista, oli samankaltaiset verenvuototulokset CHOOSE-ON-tutkimuksessa, johon osallistui sydänleikkauspotilaita, joilla oli aiemmin ollut hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa (HIT).

Sitä paitsi sen kardiovaskulaarisissa lääketieteellisissä toimenpiteissä käytettävän rutiinin kustannuskelpoisuus on edelleen keskustelunaihe. Se on kaiken kaikkiaan kalliimpaa kuin hepariini, eivätkä asteittaiset edut tyhjennyksen vähenemiseen ja potilastuloksiin välttämättä oikeuta sen tavanomaista käyttöä kaikissa sydänlääketieteellisissä strategioissa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että sen suora trombiinin esto, ennustettava antikoagulanttivaikutus, lyhyt puoliintumisaika ja pienempi vaikutus verihiutaleiden toimintaan kuin hepariini ovat kaikki tekijöitä, jotka vaikuttavat sen terapeuttiseen vaikutukseen verenvuotokomplikaatioiden vähentämisessä sydänleikkauksen aikana. Huolimatta siitä, että sen on osoitettu vähentävän verenvuotoa ja verensiirtojen tarvetta useissa tutkimuksissa, tämän antikoagulantin säännöllinen käyttö sydänkirurgiassa on edelleen kiistanalaista kustannusten ja ristiriitaisten todisteiden vuoksi. Potilaan verenvuotokomplikaatioiden riskillä ja hepariinin aiheuttaman trombosytopenian esiintymisellä pitäisi olla merkitystä päätettäessä, käytetäänkö tuotetta sydänleikkauksen aikana.

Hepariinihoidon vakava turvallinen välittyvä sivuvaikutus, joka tunnetaan nimellä hepariinin aiheuttama trombosytopenia (HIT), voi aiheuttaa mittaamattoman verisuonten rikkoutumisen ja trombosytopenian. Vasta-aineet hepariini-verihiutaletekijä 4 (PF4) -rakennuksia vastaan ​​kulkeutuvat, kun HIT-potilaille johdetaan hepariinia, mikä ajaa verihiutaleita ja edistää verisuonten rikkoutumista. Tromboottisten sotkeutumien välttämiseksi HIT:n järjestäminen edellyttää hepariinin lyhytaikaista keskeyttämistä ja harkinnanvaraisen antikoagulaation aloittamista. Tuote on vakiinnuttanut asemansa turvallisena ja tehokkaana HIT-hoitovaihtoehtona.

Bivalirudiiniottaa osaa HIT-hoitoon välittömän trombiiniesteensä ja ristireaktiivisuuden puuttumisen vuoksi HIT-vasta-aineiden kanssa. Hepariinin sijaan, joka vaatii antitrombiini III:n antikoagulanttivaikutuksensa vuoksi ja joka voi muotoilla rakennuksia PF4:llä, joka laukaisee turvallisen reaktion HIT:ssä, tuote yksinkertaisesti sitoutuu trombiiniin ja hillitsee sitä antaen määrätyn antikoagulanttivaikutuksen ilman yhteyttä resistenttiin runkoon. Tämä toimintajärjestelmä, joka estää turvallisen väliin tulevan tromboottisen prosessin etenemisen, mahdollistaa sen, että tuote vaikuttaa mielekkäästi HIT-potilaisiin.

Lukuisat kliiniset testit ovat osoittaneet, että tuotetta voidaan käyttää HIT:n hoitoon. Katsaustutkimus 451 potilaasta, joilla oli joko ajateltu tai vahvistettu HIT, paljasti, että se liittyi alhaiseen tromboottisten tapausten esiintymistiheyteen (2,2 %) ja nopeaan verihiutaleiden palautumiseen (92,5 %). Suunniteltu, avoin tutkimus 52 potilaalle, joilla oli vahvistettu HIT ja jotka tarvitsivat antikoagulaatiota eri oireiden vuoksi, mukaan lukien kardiovaskulaarinen lääketieteellinen toimenpide ja perkutaaninen sepelvaltimovälitys (PCI). terapian aikaraja.

Bivalirudiinin korjaavia vaikutuksia HIT:n hoidossa tukee lisäksi sen suotuisa farmakokineettinen profiili. Antikoagulanttivaikutus vaihtuu välittömästi pysäyttämällä se, jonka puoliintumisaika on lyhyt, noin 25 minuuttia. Koska tuotteen antikoagulanttivaikutus voidaan kumota nopeasti ilman erityistä vastalääkettä, tämä ominaisuus on erityisen hyödyllinen tilanteissa, joissa tarvitaan kiireellistä leikkausta tai invasiivisia toimenpiteitä.

Lisäksi, kun se erotetaan muista ei-hepariinin antikoagulanteista, kuten fondaparinuuksista tai argatrobaanista, sillä on osoitettu olevan odotettavissa oleva antikoagulanttivaikutus HIT-potilailla, joiden valikoima on tarpeen. Tämä johdonmukaisuus toimii periaatteessa sairaiden HIT-potilaiden tarkistamisessa ja annosmuutoksissa.

Tuotetta suositellaan valinnaiseksi ei-hepariini-antikoagulantiksi verenkiertohäiriöistä kärsivien poikkeuksellisten HIT-sairauksien hoitoon vuoden 2018 American Culture of Hematology (Trash) -säännöissä laskimotromboembolian järjestämisestä. Sitä voidaan lisäksi nähdä potilailla, joilla on HIT:n erottama perusta ja jotka tarvitsevat antikoagulaatiota sydän- tai verisuonileikkaukseen standardien mukaisesti.

On kuitenkin tärkeää huomata, että Bivalirudinin käytöllä HIT:n hoidossa on joitain haittoja. Sen korkeampi hinta voi rajoittaa sen laajaa käyttöä, erityisesti olosuhteissa, joissa resurssit ovat rajalliset, verrattuna muihin ei-hepariinin antikoagulantteihin. Olosuhteissa, joissa antikoagulaation nopea kumoaminen on olennaista, esimerkiksi törkeän kuoleman tilanteessa, tietyn vasta-aineen puute voi myös olla syytä huoleen.

Kaiken kaikkiaan tuotteessa on vahva antikoagulaatio ilman ristireaktiivisuutta HIT-vasta-aineiden kanssa, mikä tekee siitä kriittisen lääkeasiantuntijan HIT:n hoidossa. Lyhyen puoliintumisajan, yllättävän antikoagulanttivaikutuksen ja välittömän trombiinin rajoittamisen ansiosta se on houkutteleva vaihtoehto tämän haastavan kliinisen tilan hoitoon. Huolimatta siitä, että kustannusnäkökohdat ja erityisen inversio-asiantuntijan puuttuminen voivat rajoittaa sen käyttöä tietyissä olosuhteissa, kliininen näyttö ja ohjeet tukevat Bivalirudinin käyttöä HIT:ssä. Potilaan tekijöiden, käytettävissä olevien resurssien ja laitosprotokollien perusteellisen arvioinnin pitäisi auttaa valittaessa tuotetta HIT-hoitoon.

1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... JA KORVAA-2 Tutkijat. (2003). Bivalirudiinin ja väliaikainen glykoproteiini IIb/IIIa:n salpaus verrattuna hepariiniin ja suunniteltuun glykoproteiini IIb/IIIa:n salpaukseen perkutaanisen sepelvaltimon aikana: REPLACE-2 satunnaistettu tutkimus. JAMA, 289(7), 853-863.

2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Tutkijat. (2006). Bivalirudiini potilaille, joilla on akuutti sepelvaltimotauti. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.

3. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Bivalirudiinin vertailu hepariiniin ja protamiinin kumoamiseen potilailla, joille tehdään sydänleikkaus kardiopulmonaalisella ohitusleikkauksella: EVOLUTION-ON-tutkimus. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.

4. Stratmann, G., deSilva, AM, Tseng, EE, Hambleton, J., Balea, M., Romo, AJ, ... & Mack, MJ (2004). Suoran trombiinin eston kumoaminen kardiopulmonaalisen ohituksen jälkeen potilaalla, jolla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1635-1639.

5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudiini kardiopulmonaalisen ohituksen aikana potilailla, joilla on aikaisempi tai akuutti hepariinin aiheuttama trombosytopenia ja hepariinivasta-aineet: CHOOSE-ON-tutkimuksen tulokset. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.

6. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). Bivalirudiini. Thrombosis and Haemostasis, 99(5), 830-839.