Primidoni(linkki:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7}.html) on epilepsialääke, jonka rakenteessa on isopreenirengas ja kaksi funktionaalista karboksyyliryhmää. Primidonen synteettinen menetelmä esitellään alla.
1. Etyyliasetoasetaatti- ja ureamenetelmä
Tämä on Primidonen varhaisin synteesimenetelmä. Menetelmä on antaa etyyliasetoasetaatin ja urean reagoida primidonin valmistamiseksi, ja vaiheet ovat seuraavat:
(1) Kuumennetaan etyyliasetoasetaattia ja ureaa absoluuttisessa etanolissa ja liuotetaan sekoittaen.
(2) Lisää kuumennusolosuhteissa 0,5 moolia lyijyasetaattia ja kaliumnitraattia vastaavasti ja anna reagoida 24 tuntia.
(3) Primidonikiteiden happamoittaminen, tislaus, uuttaminen, jäähdyttäminen ja erottaminen.
Tällä menetelmällä on tiettyjä etuja: raaka-aine on helppo saada, toiminta yksinkertainen, mutta reaktioaika on pitkä ja saanto ei ole korkea.
2. -karbolinonimenetelmä
Tämä menetelmä on yksi Primidonen tärkeimmistä synteettisistä menetelmistä, ja vaiheet ovat seuraavat:
2.1. -karbolinonin synteesi
Ensinnäkin on tarpeen syntetisoida -karbolinoni, ja sen synteettinen reitti on seuraava:
(1) Valmista oksaani-2,5-dioni (1,3-sykloheksaanidioni) bentsaldehydin ja asetonin kondensaatioreaktiolla.
(2) Anna sykloheksaanidionin reagoida etikkahappoanhydridin ja rikkihapon kanssa muodostaen 4-okso-4-bentsoyylisykloheksaania-1,3-dionia (molekyylikaava C13H12O4), joka tunnetaan myös nimellä {{8} }(bentsoyyli) -4-okso-1, 3-sykloheksaanidioni tai butyrolaktoni.
(3) Butyrolaktonin Knoevenagel-kondensaatioreaktio kaliumkarbonaatin katalyysin alaisena, reaktio asetofenonin kanssa -bentsylideenivoimaitohapon muodostamiseksi ja hydrauspelkistys -bentsylideeni- -butyrolimaitohapon saamiseksi.
(4) Claisenin kondensaatioreaktion mukaan -bentsylideeni- -voimaitohappo ja oktyyliasetaatti saatettiin reagoimaan kuumentamalla, jolloin saatiin etyyli-(2-oktyyliasetaatti)karbatsoli-5-karboksylaattia (4,{ {7}} etyylidifenyyli-2,3-karbatsolidoni-5-karboksylaatti).
(5) Lopuksi etyyli-(2-oktyyliasetaatti)karbatsoli-5-karboksylaatti hydrolysoitiin emäskatalyysillä, jolloin saatiin -karbolinoni. Tämä vaihe on avainvaihe Primidonin synteesissä tässä menetelmässä.
2.2. Primidonin synteesi
Primidonin synteesi voidaan saavuttaa seuraavilla vaiheilla:
(1) Välituote saadaan -karbolinonin ja symenofenonin kondensaatioreaktiolla.
(2) Fosforipentakloridi katalysoi välituotteen reagoimiseksi 1,3-dioksaani-2,5-dionin kanssa uuden välituotteen saamiseksi.
(3) Lopuksi katalyyttiä käytetään katalysoimaan toinen kondensaatio primidonin tuottamiseksi.
Yllä olevissa vaiheissa ensimmäinen vaihe on kondensoida -karbolinoni ja symenofenoni välituotteen saamiseksi. Natriumkarbonaattia on käytettävä katalyyttinä tässä reaktiossa, ja reaktio suoritetaan metanolissa. Tässä reaktiossa -karbolinonin ja kumenonin karbonyyliryhmät reagoivat natriumkarbonaatin kanssa muodostaen alkoholia. Tämä alkoholi sisältää kaksi yhdistettyä rengasta, jotka ovat kaksi -karbolinonirengasta, jotka sisältyvät Primidone-molekyyliin. Alkoholi voi jatkaa osallistumista seuraavaan reaktioon uutena lähtöaineena.
Toista vaihetta katalysoi fosforipentakloridi, jolloin muodostuu uusi välituote. Tämän välituotteen molekyylirakenteessa happiatomi on jaettu -karbolinonirenkaan ja kumenoniryhmän välillä muodostaen renkaan. Tämä rengas on reaktion edeltäjä vaiheessa 3.
Kolmas vaihe on primidonin synteesi. Tässä vaiheessa natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia käytetään katalysoimaan toinen kondensaatioreaktio primidonin muodostamiseksi yllä olevasta välituotteesta. Tämän prosessin aikana välituote käy läpi intrasyklisen kondensaatioreaktion, jolloin primidonin synteesi saatetaan päätökseen.
Yleisesti ottaen -karbolinonisynteesimenetelmä on yleinen Primidonin synteesimenetelmä, joka hyödyntää menestyksekkäästi erilaisia reaktioita, kuten Claisen-kondensaatiota, Knoevenagelin reaktiota ja intrasyklistä kondensaatiota Primidonin synteesin toteuttamiseksi.
3. 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesterimenetelmä
Tämä menetelmä perustuu 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesteriin, valmistaa primidonia reaktiolla, ja vaiheet ovat seuraavat:
(1) Kuumenna 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesteri ja urea absoluuttisessa etanolissa primidonivälituotteen muodostamiseksi.
(2) Lisää natriumhydroksidia saatuun välituotteeseen ja suorita hydrolyysi primidonin muodostamiseksi.
3.1. 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesterin synteesireitti on seuraava:
(1) Isopreenin ja muurahaishapon reaktio 3-metyylifuraani-2-karboksyylihapon saamiseksi.
(2) Isopenteeni-3-formiaatin ja trimetyylialumiinioksidin reaktio korkeassa lämpötilassa funktionaalisen hydroksipyridiinin (4-hydroksi-2-metyylipyridiinin) muodostamiseksi.
(3) Lisää natriumhydroksidin läsnä ollessa dimetyylifosfiittia (dietyylifosfiittia) reagoimaan funktionaalisen hydroksipyridiinin kanssa polyamidin katalyysin alaisena, jolloin muodostuu 2-metyyli-2-buteenihappometyyliesteri (etyyli-{{3}). } metyyli-2-butenoaatti).
Yllä olevissa vaiheissa ensimmäinen vaihe on ensin saada isopreeni reagoimaan muurahaishapon kanssa 3-isopenteeniformiaatin saamiseksi, ja sitten kaksi pelkistys- ja happokatalyysivaihetta, jotta lopulta saadaan funktionaalinen pyridiiniyhdiste. Niiden joukossa pelkistysvaihe muuttaa lisätyn karboksyyliryhmän alkoholiryhmäksi; happokatalyysivaihe voi saada renkaan hydroksyyliryhmän dehydratoitumaan ja eliminoitumaan samalla kun muodostuu pyridiiniyhdiste. 3. vaihe on sitten avainvaihe, jossa 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesteri saatetaan reagoimaan.
3. 2. Primidonin synteesiprosessi on seuraava:
(1) Metyyli-2-metyyli-2-butenoaatti ja bentsaldehydi käyvät läpi Claisenin kondensaatioreaktion, jolloin muodostuu -bentsylideeni- -butyrolaktaatti.
(2) Natriumhydroksidin läsnä ollessa -bentsylideeni- -butyrolaktaatti käy läpi laktonointireaktion 4-bentsoyylioksi-4-bentsylideenisykloheksaanidionin muodostamiseksi.
(3) Saataa 4-bentsoyylioksi-4-bentsylideenisykloheksaanidionin ja isomentylideenipiperidiinin reagoimaan fosforipentafluoridin läsnä ollessa primidonin muodostamiseksi.
Yllä olevissa vaiheissa ensimmäinen vaihe on tuottaa -bentsylideeni- -butyrolaktaatti 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesterin ja bentsaldehydin Claisen-kondensaatioreaktion kautta. Tämä reaktio on suoritettava natriumhydroksidin läsnä ollessa, ja reaktiotuote voidaan edelleen laktonoida.
Toisessa vaiheessa -bentsylideeni- -butyrolaktaatti käy läpi laktonointireaktion 4-bentsoyylioksi-4-bentsylideenisykloheksaanidionin muodostamiseksi. Tämä reaktio saadaan aikaan eliminoimalla alkoholimolekyyli, ja toinen natriumhydroksidin vaikutus on dekarboksyloida butyrolimaitohappoosa -bentsylideeni- -butyrolaktaatissa. Lopputuote on 4-bentsoyylioksi-4-bentsylideenisykloheksaanidioni. Sen rakenne sisältää kahden -karbolinonirenkaan esiasteita.
Vaiheessa 3 Primidonin tärkeimmät raaka-aineet: 4-bentsoyylioksi-4-bentsylideenisykloheksaanidioni ja isomentylideenipiperidiini saatetaan reagoimaan fosforipentafluoridin katalyysin avulla primidonin muodostamiseksi. Tässä reaktioprosessissa isoengtyylideenipiperidiinillä on tärkeä rooli kahden lähtöaineen välisen syklisen kondensaatioreaktion edistämisessä. Primidoni syntetisoidaan tämän vaiheen kautta.
Yleisesti ottaen 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesterin synteettinen menetelmä on yksi Primidonin tärkeimmistä synteesimenetelmistä. Menetelmä toteuttaa primidonin synteesin erilaisilla reaktioilla, kuten Claisen-kondensaatiolla, laktonointireaktiolla ja fosforipentafluoridikatalyysillä. Menetelmän vaatimat raaka-aineet ovat helposti hankittavia ja helppokäyttöisiä, ja se on yksi tärkeimmistä menetelmistä Primidonen laajamittaisessa teollisessa tuotannossa.
4. Happokatalysoitu menetelmä:
Menetelmä on suorittaa happokatalyysi -karbolinonissa ja etikkahapossa primidonin saamiseksi. Toimi seuraavasti:
(1) Lisää -karbolinoni etikkahappoon, lisää hapan katalyytti ja sekoita, kunnes se on täysin liuennut.
(2) Lisää natriumkarbonaattia reaktiojärjestelmään ja jatka sekoittamista.
(3) Reaktiosysteemi erotettiin, kiinteä aine suodatettiin ja primidonikiteet uutettiin eetterillä.
Tämä menetelmä on yksinkertainen käyttää, eikä siinä tarvitse käyttää natriumhydroksidihydrolyysiä, mutta saanto on alhainen eikä se sovellu laajamittaiseen tuotantoon.
Primidonihappokatalysoidun menetelmän erityiset vaiheet ovat seuraavat:
Ensimmäinen vaihe: metyyli-2-fenyyli-2-butenoaatin valmistus.
2-Fenyyli-2-buteenihapon metyyliesterin synteesireitti on seuraava:
(1) Trans-pentadieenihappo ja vinyylimetyylieetteri käyvät läpi Claisen-kondensaatioreaktion 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesterin muodostamiseksi.
(2) Natriumhydroksidin läsnä ollessa 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesteri ja bentsaldehydi käyvät läpi Claisen-kondensaatioreaktion 2-fenyyli-2-buteenihapon metyyliesterin muodostamiseksi.
Claisenin kondensaatioreaktio on luokka reaktioita, jotka yhdistävät kaksi aktiivisia metyleeniryhmiä sisältävää molekyyliä muodostamalla hiili-hiili-sidoksia. Tämä reaktio on yksi Primidonin synteesin avainvaiheista.
Toinen vaihe: Primidonin synteesi.
Primidonin synteesi vaatii kaksi happokatalysoitua reaktiota. Tarkat vaiheet ovat seuraavat:
(1) Ensinnäkin ympäristössä, joka sisältää katalyyttiä (kuten tetrahydrofuraania tai etanolia), 2-fenyyli-2-buteenihapon metyyliesteri ja bentsaldehydi altistetaan happokatalysoidulle reaktiolle, jolloin muodostuu {{4} }(4-bentsoyylioksibentsyyli)-2-buteenihapon metyyliesteri. Tämä reaktio johtaa bentsaldehydin karbonyyliryhmän happokatalysoimaan kondensaatioon metyyli-2-fenyyli-2--butenoaatin hydroksyyliryhmän kanssa, jolloin muodostuu 4-bentsoyylioksibentsyylialkoholiosa.
(2) Suorita happokatalysoitu reaktio edellisen vaiheen reaktiotuotteen ja dimetyyliformamidin välillä saman katalyytin läsnä ollessa primidonin saamiseksi. Tämä reaktio saa 4-bentsoyylioksibentsyylialkoholin osan edellisen vaiheen reaktiotuotteessa yhdistymään diformamidin kanssa muodostaen kahden -karbolinonirenkaan rakenteen.
Primidonihappokatalysoidun menetelmän reaktiomekanismi on seuraava:
Ensin 2-fenyyli-2-buteenihapon metyyliesteri ja bentsaldehydi käyvät läpi happokatalysoidun Claisen-kondensaatioreaktion 2-(4-bentsoyylioksibentsyyli)-2-buteenihappometyylin muodostamiseksi esteri. Reaktion aikana bentsaldehydin karbonyyliosa ja 2-fenyyli-2-buteenihapon metyyliesterin hydroksyyliosa muodostavat additiotuotteen viisijäsenisessä renkaassa ja muodostavat samalla 1,{{10 }}dehydraatiotuote eli ketoli.
Myöhemmin 2-(4-bentsoyylioksibentsyyli)-2-buteenihapon metyyliesteri ja diformamidi reagoivat happokatalyysissä muodostaen primidonia. Konkreettiset reaktiovaiheet ovat seuraavat:
(1) Ketonialkoholin vetyatomi muodostaa vetysidoksen katalyytin OH^-:n kanssa (kuten tetrahydrofuraani tai etanoli), jolloin karbonyyli ja muut osat siirtyvät ulospäin, mikä tekee siitä hyvän poistuvan ryhmän.
(2) Tällä perusteella ketonialkoholi kondensoituu muodostaen kaksijäsenisen renkaan, ja sitten tapahtuu nukleofiilinen additioreaktio primidonin 3-(4-bentsoyylioksibentsyyli){{4} prekursorin tuottamiseksi. }hydroksi-2,5 - dimetyyli- -karbolinoni.
(3) Viimeisessä vaiheessa renkaan dehydraatioreaktio tapahtuu jälleen primidonin esiastemolekyylissä lopullisen primidonin tuottamiseksi.
Kaiken kaikkiaan Primidonin happokatalysoidussa synteesissä suoritetaan kaksi Claisen-kondensaatiota peräkkäin, jolloin yhdistetään bentsaldehydi ja metyyli-2-fenyyli-2-butenoaatti muodostaen Primidonin molekyyliprekursorin. Tämä prosessi vaatii happokatalyysiä reaktion edistämiseksi. Tällä menetelmällä Primidone voidaan saada tehokkaasti ja yksinkertaisesti, ja se on laajalti käytetty synteettinen menetelmä.
Lyhyesti sanottuna tärkeimmät menetelmät primidonin syntetisoimiseksi ovat -karbolinonimenetelmä, 2-metyyli-2-buteenihapon metyyliesterimenetelmä, happokatalysoitu menetelmä jne., joista -karbolinonimenetelmä on tärkein ja yleisin. käytetty. Teknologian kehittyessä tutkijat tutkivat ja parantavat jatkuvasti Primidonen synteesimenetelmää lisätäkseen tuottoa, alentaakseen kustannuksia ja tarjotakseen parempia lääkevaihtoehtoja kliiniseen hoitoon.