Skopolamiinibutyylibromidi(linkki:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-butylbromide-cas-149-64-4.html) on lääke, jota käytetään laajalti ruoansulatuskanavan oireiden hoitoon, ja sen kemiallinen rakenne on samanlainen kuin skopolamiinihydrobromidi. Lääkevalmistajille tehokkaan ja käyttökelpoisen synteesimenetelmän löytäminen voi paitsi vähentää huomattavasti tuotantokustannuksia, myös varmistaa tuotteiden laadun ja tuoton.
Perinteinen kemiallinen synteesimenetelmä:
1.1 Synteettinen reitti yksi:
Synteettinen reitti tulee tutkimusraportista ("Buskopaanijohdannaisten synteesi"), päävaiheet ovat seuraavat:
Vaihe 1: 2-bromi-isopropyyliasetofenonin reaktio N-metyyli-2-pyridiinikarboksamidin kanssa:
Sekoita 2-bromi-isopropyyliasetofenoni N-metyyli-2-pyridiinikarboksamidin kanssa ja anna reagoida 85 asteessa useita tunteja cesiumkloridin läsnä ollessa tuotteen saamiseksi.
Vaihe 2: 2-bromi-isopropyyli-N-metyyli-2-pyridiinikarboksamidin reaktio propyleenioksidin kanssa:
Yllä oleva tuote sekoitetaan propyleenioksidin kanssa ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa natriumhydroksidin läsnä ollessa useita tunteja skopolamiinibutyylibromidin saamiseksi.
Tämän synteettisen reitin etuna on se, että reaktio-olosuhteet ovat lievät, eikä liian montaa myrkyllistä ja haitallista liuottimia ja reagensseja tarvitse käyttää. Tämän menetelmän erotus- ja puhdistusvaiheet ovat kuitenkin suhteellisen hankalia, eikä saanto ole ihanteellinen.
1.2 Synteettinen reitti kaksi:
Synteettinen reitti on johdettu patenttiasiakirjasta (US-patentti 4418109 A), ja päävaiheet ovat seuraavat:
Vaihe 1: Cis-4-hydroksi-3-metoksifenyylietikkahapon reaktio 2,3-dibromipropionyylibromidin kanssa:
cis-4-hydroksi-3-metoksifenyylietikkahappoa sekoitettiin 2,3-dibromipropionyylibromidin kanssa ja annettiin reagoida useita tunteja huoneenlämpötilassa etanolin läsnä ollessa, jolloin saatiin 2-({{5) }}hydroksi-3-metoksifenyylietikkahappo)-2,3-dibromipropyyliesteri.
Vaihe 2: 2-(4-hydroksi-3-metoksifenyylietikkahapon)-2,3-dibromipropyyliesterin uudelleenkiteytys:
Edellä oleva tuote kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin tuotetta, jonka puhtaus on korkeampi.
Vaihe 3: 2-(4-hydroksi-3-metoksifenyylietikkahapon) propionamidiinin reaktio metabromihapon kanssa:
Sekoita 2-(4-hydroksi-3-metoksifenyylietikkahappo)propionamidiini metabromidin kanssa ja anna reagoida huoneenlämpötilassa useita tunteja etanolin läsnä ollessa, jolloin saadaan skopolamiinibutyylibromidia.
Tämän synteesireitin etuna on, että erotus- ja puhdistusvaiheet ovat optimoituja, tuotteen puhtaus on korkea ja saanto on suhteellisen ihanteellinen. Reaktio-olosuhteet ovat kuitenkin suhteellisen ankarat ja vaativat tietyn kemiallisen laboratorion perustan.
Entsymaattinen synteesimenetelmä:
2.1 Synteettinen reitti kolme:
Synteettinen reitti tulee tutkimusraportista, joka on julkaistu Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic ("Skopolamiinibutyylibromidin entsymaattinen synteesi termofiilisen esteraasin kautta"), päävaiheet ovat seuraavat:
Vaihe 1: 2-(4-hydroksi-3-metoksifenyylietikkahapon) propionyylikloridin synteesi:
Sekoita 2-(4-hydroksi-3-metoksifenyylietikkahappo) propionyylikloridin kanssa ja anna reagoida huoneenlämpötilassa useita tunteja katalyytin läsnä ollessa, jolloin saadaan 2-({{4} }hydroksi-3-metoksifenyylietikkahappo)propionyylikloridihappokloridi.
Vaihe 2: 2-(4-hydroksi-3-metoksifenyylietikkahappo)propionyylikloridin reaktio n-butyyliammoniumbromidin kanssa.
Yllä oleva tuote sekoitetaan n-butyyliammoniumbromidin kanssa, ja fosfaattipuskurin läsnä ollessa, sopivissa lämpötila- ja pH-olosuhteissa, Thermomyces lanuginosus -lipaasi (TLL) -entsyymiä, jolla on korkea lämpöstabiilisuus, käytetään katalysoimaan reaktiota skopolamiinibutyylibromidin saamiseksi.
Verrattuna kahteen ensimmäiseen kemialliseen synteesimenetelmään tällä synteesireitillä on miedommat reaktio-olosuhteet ja parempi selektiivisyys ja saanto. Tällä menetelmällä on kuitenkin korkeat vaatimukset katalyyteille ja entsyymeille, ja tietty prosessin optimointi vaaditaan.
Synteesimenetelmien vertailu ja yhteenveto:
Edellä esitellyistä useista skopolamiinibutyylibromidin synteettisistä menetelmistä päätellen perinteisillä kemiallisilla synteesimenetelmillä ja entsymaattisilla synteesimenetelmillä on omat etunsa ja haittansa. Perinteinen kemiallinen synteesimenetelmä on yksinkertainen ja helppo, mutta reaktio-olosuhteet ovat suhteellisen ankarat ja erotus- ja puhdistusvaiheet ovat hankalia. Entsymaattisella synteesimenetelmällä on lievät reaktio-olosuhteet, korkea selektiivisyys ja saanto, mutta se vaatii korkeaa entsyymiaktiivisuutta ja katalyytin puhtautta, ja prosessin lisäoptimointia tarvitaan.
Yhteenvetona voidaan todeta, että skopolamiinibutyylibromidin synteettinen menetelmä kohtaa edelleen joitain haasteita ja vaikeuksia. Biotekniikan ja kemiallisen synteesitekniikan kehittyessä uskotaan kuitenkin, että tehokkaampia, ympäristöystävällisempiä ja käyttökelpoisempia synteesimenetelmiä löydetään ja edistetään, mikä tarjoaa paremmat mahdollisuudet skopolamiinibutyylibromidin laajamittaiseen teolliseen tuotantoon.
Skopolamiinibutyylibromidi on monimutkainen orgaaninen yhdiste, jonka molekyylikaava on C21H30BrNO4. Se kuuluu dimetyylioksimuskariinien lääkeluokkaan, samanlainen kuin atropiini, mutta atropiiniin verrattuna sen bromidi-ioni korvaa hydroksyyliryhmän.
1. Molekyylirakenne:
Skopolamiinibutyylibromidin molekyylirakenne sisältää karboksyylihappomonoesterirakenteen (COOCH2CH2CH2CH3) ja bentsyylioksikarbonyylirakenteen (C6H5CH2OCO), joka sisältää bromiatomin. Niistä bentsyyliryhmä ja metyyliryhmä ovat liittyneet karbonyylissä muodostaen kuusijäsenisen renkaan, ja kuusijäseninen rengas on kytketty toiseen viisijäseniseen renkaaseen. Viisijäsenisessä renkaassa on maleyyliryhmä, jossa on kolme vetyatomia, yksi aminoryhmä ja yksi happiatomi. Imiinirakenteessa viisijäsenisen renkaan neljässä eri asemassa olevat atomit liittyvät eri ryhmiin, kuten kuvasta näkyy:
Tämä molekyylirakenne mahdollistaa skopolamiinibutyylibromidin antikolinergisen vaikutuksen, joka on samanlainen kuin atropiinilla, ja samalla bromiatomien substituutio vähentää atropiinilääkkeiden keskeisiä vaikutuksia. Lisäksi viisijäsenisen rengasosan rakenne antaa myös skopolamiinibutyylibromidille tietyn stabiilisuuden.
2. Antikolinergiset farmakologiset vaikutukset:
Skopolamiinibutyylibromidi on antikolinerginen lääke, ja sen vaikutuksena on pääasiassa asetyylikoliinin vaikutuksen heikentäminen antagonisoimalla asetyylikoliinin vaikutusta M1-M5-reseptoreihin. Ruoansulatuskanavassa skopolamiinibutyylibromidi voi rentouttaa sileitä lihaksia, vähentää veden eritystä ja sillä on terapeuttisia vaikutuksia ruoansulatushäiriöihin, vatsakipuihin ja muihin sairauksiin. Motorisessa järjestelmässä skopolamiinibutyylibromidi voi lievittää lihaskouristuksia, ja sillä on tietty vaikutus motoriikkajärjestelmän sairauksien, kuten spastisen torticolliksen, lievittämiseen. Lisäksi hengitysteissä skopolamiinibutyylibromidia voidaan käyttää myös keuhkoputkia laajentavana aineena.
3. Farmakokinetiikka:
Skopolamiinibutyylibromidi voi päästä elimistöön suoliston ja veri-aivoesteen kautta suun kautta annetun tai injektion jälkeen. Ruoansulatuskanavassa se imeytyy suhteellisen nopeasti, saavuttaen huipputason veressä noin 1-2 tunnissa ja saavuttaen huippupitoisuudet veressä 0.5-1 tunnin kuluttua injektiosta. Suun kautta otettava skopolamiinibutyylibromidi metaboloituu pääasiassa maksassa, jossa se asyloituu tai hydroksyloituu, jolloin syntyy vastaavia metaboliitteja, jotka sitten erittyvät kehosta munuaisten tai sapen kautta. Skopolamiinibutyylibromidin injektio metaboloituu ja erittyy helpommin munuaisten kautta. Skopolamiinibutyylibromidin metabolia ja eliminaatio elimistössä ovat yleensä suhteellisen nopeita, ja sen puoliintumisaika on 2-4 tuntia.
Yhteenvetona voidaan todeta, että skopolamiinibutyylibromidi on monimutkaisen rakenteen ja vahvan biologisen aktiivisuuden omaava orgaaninen yhdiste, jolla on erilaisia antikolinergisiä vaikutuksia. Sen molekyylirakenne sisältää bentsyylioksikarbonyylirakenteen ja karboksyylihappomonoesterirakenteen, mikä on tärkeä perusta sen antikolinergisille farmakologisille ominaisuuksille. Farmakokineettisesti skopolamiinibutyylibromidilla on hyvä hyötyosuus ja metaboliset vaikutukset, ja sitä käytetään laajalti kliinisessä käytännössä.