bentsimidatsolion tärkeä typen heterosyklinen yhdiste, jolla on laaja valikoima biologisia aktiivisuuksia ja farmaseuttisia sovelluksia. Orgaanisessa synteesissä bentsimidatsolin synteettiset menetelmät sisältävät pääasiassa seuraavat:
1. Diazo-menetelmä:
Diatsoniummenetelmä on yksi perinteisistä bentsimidatsolin valmistusmenetelmistä. Kuten alla olevasta kuvasta näkyy, anna nitrobentseeni reagoida ensin aldehydien tai ketonien kanssa asyylipitoisten diatsoyhdisteiden muodostamiseksi ja käytä sitten kuparikatalysaattoreita Kanaiji-kytkentäreaktioissa bentsimidatsolin tuottamiseksi.
Bentsimidatsolin valmistaminen diatsoniummenetelmällä on työlästä, sillä on korkeat vaatimukset liuottimille ja reaktio-olosuhteet suhteellisen ankarat, joten se ei yleensä sovellu teolliseen tuotantoon ja laajamittaiseen synteesiin.
Seuraavat ovat bentsimidatsolin diatsoniumsynteesin kokeelliset vaiheet:
Vaihe 1: Aniliinin nitriittisuolan valmistus:
Ota sopiva määrä aniliinia (1 mmol) ja lisää se 10 ml:aan jääetikkaa ja 5 ml:aan vettä ja lisää sitten hitaasti natriumnitriittiä (1 mmol) liuokseen. Kun on sekoitettu 5 minuuttia, aseta se 0-asteiseen vesihauteeseen lämpötilan säätämiseksi. Reaktion aikana lähtöaineet tulee pitää alle 0 asteen. Reagenssien lämpötilan säätely on kriittistä, koska nitriitti on epävakaa ja helposti hajoava. Kun reaktio saavuttaa tyydyttävän tason, aniliinin nitriittiä tulee käyttää välittömästi seuraavassa reaktiossa.
Vaihe 2: Bentseeni-1,2-diatsoniumsuolan valmistus:
Bentseeni{{0}},2-dionia (1 mmol) liuotettiin liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (1 mmol). Lisää sitten aniliinilla valmistettua nitriittiä ja anna reagoida 0 asteessa 2-3 tuntia, kunnes reaktio on valmis. Reaktion aikana lämpötila tulee säätää alle 0 asteen. Reaktion jälkeen tuloksena oleva tuote muodostaa kiinteän aineen, jonka rakenne voidaan määrittää spektroskooppisesti.
Vaihe 3: Bentsimidatsolin valmistus:
Ota bentseeni{{0}},2-diatsoniumsuolaa (1 mmol), lisää dietyylitioasetaattia (2 mmol), sekoita ja anna reagoida 0 asteessa 2-3 tuntia, kunnes reaktio on saattaa loppuun. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktioliuos lisättiin tipoittain kylmään veteen, jolloin muodostui sakka. Laimealla hapolla käsittelyn jälkeen tuote uutettiin kloroformilla ja sakka kuivattiin Na2S04:lla. Saadun tuotteen rakenne voidaan analysoida NMR-spektroskopialla.
2. Orgaaninen liuotinmenetelmä:
Orgaaninen liuotinmenetelmä on taloudellinen ja kätevä menetelmä bentsimidatsolin synteesiin. Ensin ftaalihappo ja aminofenoli kondensoidaan lämmöllä 1,2-fenyleenidiamiinin (eli o-fenyleenidiamiinin) muodostamiseksi ja sitten saatetaan reagoimaan kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan bentsimidatsolia. Menetelmä ei vaadi liikaa katalyyttejä ja reaktio-olosuhteita, ja sillä on yksinkertainen toiminta ja korkea saanto.
vaihe:
(1) Murskaa 2-aminobentsonetsimidatsoli:
Lisää 2-aminobentsonetsimidatsolia kuulamyllyyn ja suorita kuulajauhatus yhdessä kuulajauhatusrungon ja kuulajauhatusaineen kanssa, kunnes se jauhetaan tasaisesti mikronin kokoiseksi jauheeksi. Murskaamisen tarkoituksena on lisätä 2-aminobentsonetsimidatsolin ominaispinta-alaa, mikä on hyödyllistä myöhemmän reaktion kannalta.
(2) Asylointireaktio:
Lisää jauhettu 2-aminobentsonetsimidatsoli ja karboksyylihappo- tai anhydridireagenssit reaktiokattilaan tietyssä suhteessa, johda sisään inerttiä kaasua (kuten typpeä) ja aloita asylointireaktio tietyssä lämpötilassa. Erityiset reaktio-olosuhteet vaihtelevat eri reagenssien ja liuottimien mukaan. Yleensä reaktiolämpötila on välillä 70-120 astetta C ja reaktioaika on 4-24 tuntia.
(3) Alkalinen tehostus:
Lisää reaktion jälkeen tietty määrä alkalia (kuten natriumsulfaattia, natriumhydroksidia jne.) edistääksesi reaktion loppuunsaattamista. Lisätyn emäksen määrä on yleensä 1-2 kertaa karboksyylihappo- tai anhydridireagenssin massa ja reaktioaika on 10-30 minuuttia.
(4) Erotus ja puhdistus:
Reaktioseos kaadettiin erotussuppiloon, huuhdeltiin vedellä ja muilla liuottimilla maidonvalkoisen välituotteen saamiseksi. Välituote siirrettiin pyöröhaihduttimeen ja liuotin poistettiin säätämällä lämpötilaa ja tyhjiötä alustavasti puhdistetun tuotteen saamiseksi. Lopuksi tuote voidaan kuivata eksikkaattorissa bentsimidatsolituotteen saamiseksi.
Yleisesti ottaen orgaaniseen liuotinmenetelmään perustuva bentsimidatsolin valmistusprosessi on suhteellisen yksinkertainen, mutta reaktio-olosuhteiden valintaan ja välituotteiden puhdistukseen tulee kiinnittää huomiota reaktion aikana. Toistuvan testauksen ja optimoinnin avulla voidaan saada erittäin puhdasta bentsimidatsolia.
3. Sinkkikloridimenetelmä:
Sinkkikloridimenetelmä on myös tärkeä menetelmä bentsimidatsolin valmistamiseksi. Kun halogeenibentseeni saatetaan reagoimaan urean kanssa, muodostuu 2-halogeenifenyyliureaa, ja sen jälkeen suoritetaan substituutioreaktio sinkkikloridikatalyytin kanssa bentsimidatsolin muodostamiseksi. Sinkkikloridikatalyytillä on tärkeä rooli tässä reaktiossa, mikä voi lisätä reaktion nopeutta ja saantoa.
Sinkkikloridimenetelmän vaiheet ovat seuraavat:
3.1. Esikäsittely: Kerää tarvittavat raaka-aineet ja reagenssit. Bentsimidatsolin synteesin pääraaka-aineet ovat 1,2-fenyleenidiamiini ja asetyyliaineet. Lisäksi tarvitaan reagensseja, kuten natriumkarbonaattia, sinkkikloridia ja etanolia.
3.2. Valmistele lähtöaineet: Liuota ensin fenyleenidiamiini 10 ml:aan etanolia ja sekoita, kunnes se on täysin liuennut. Sitten siihen lisättiin 37 % HCl:a ja sekoitettiin edelleen. Lisää tarpeeksi natriumkarbonaattia säätämään reaktiojärjestelmän pH noin arvoon 7-8 ja lisää sitten etanolia.
3.3. Lisää sinkkikloridi: Liuota sinkkikloridi sopivaan määrään etanolia ja lisää sitten hitaasti reagoivaan aineeseen samalla sekoittaen. Reaktiomassan lämpötila pidettiin lisäämisen jälkeen enintään 30 astetta.
3.4. Reaktio: Sekoita reagoivaa ainetta huoneenlämmössä 3-6 tuntia, kunnes tuote on muodostunut. Reaktion aikana saattaa muodostua pieni määrä kloorivetyä, joka on poistettava ajoissa.
3.5. Tuotteen talteenotto: Reaktion päätyttyä reaktioliuos suodatetaan suodatinpaperin läpi ja suodatuksen jälkeen saadaan kiinteä tuote. Tuote liuotettiin uudelleen 10 ml:aan etanolia ja väri poistettiin aktiivihiilellä puhtaan tuotteen saamiseksi.
3.6. Tuotteen testaus: tuotteen puhtauden, rakenteen ja fysikaalisten ominaisuuksien testaus, kuten sulamispisteen, spektrin ja muiden ominaisuuksien mittaaminen, jotta voidaan määrittää, täyttääkö tuote vaatimukset. Varsinaisessa käytössä on välttämätöntä optimoida reaktio-olosuhteet, mukaan lukien reaktiolämpötila, reaktioaika, reagenssin määrä ja muut tekijät paremman reaktiovaikutuksen ja tuotteen saannon saavuttamiseksi.
Bentsimidatsolin sinkkikloridimenetelmässä sinkkikloridi toimii katalyyttinä, joka auttaa aniliini- ja asetyyliyhdisteiden kondensaatioreaktiota. Menetelmällä valmistetulla bentsimidatsolilla on korkea hienous, hallittavuus ja korkea hyötysuhde, ja se on yksi tärkeimmistä bentsimidatsolin synteesimenetelmistä.
4. Metallikatalyysimenetelmä:
Metallikatalysoitu menetelmä on yksi esiin nousevista menetelmistä bentsimidatsolin valmistamiseksi, ja yleisesti käytettyjä metallikatalyyttejä ovat palladium, kupari, rauta ja vastaavat. Niiden joukossa palladiumkatalyyttiä käytetään laajalti bentsimidatsolin valmistuksessa. Spesifinen menetelmä on, että reaktantteja, kuten p-fenyleenidiamiinia ja aromaattista asyylimuurahaishappoa, lisätään reaktiojärjestelmään, ja bentsimidatsoli syntyy palladiumkatalyytin hapetusreaktion kautta.
4.1. Nikkelikatalyyttinen menetelmä:
Bentsimidatsolin synteesi nikkelikatalyyttiä käyttäen toteutetaan aromaattisten amiinien CN-ristikytkentäreaktiolla karbonyylivälituotteiden kautta. Seuraavat ovat erityiset synteesivaiheet:
Vaihe 1: Aromaattiset amiinihydroksidit valmistetaan emäksisissä olosuhteissa ja muunnetaan aromaattisiksi amiiniluovuttajiksi. Reaktiossa on välttämätöntä käyttää metallin pelkistysainetta (kuten Zn) aromaattisen amiinin typpiatomin pelkistämiseen.
Vaihe 2: Donori ja karbeeni (CHCl3/TMF/Ni) lisättiin reaktioon ja katalyytti pelkistettiin Ni(0):ksi Ni(CO)4:llä, jolloin muodostui karbonyylivälituote, joka muodostui additioreaktio karbeenin kanssa.
Vaihe 3: Kuumennus- ja sekoitusolosuhteissa välituote muodostaa vastaavan bentsimidatsoliyhdisteen sisäisen protonisiirron kautta, ja tuote voidaan puhdistaa vesiuutolla ja pylväskromatografialla.
4.2. Palladiumkatalysoitu menetelmä:
Palladiumkatalyytin käyttö bentsimidatsolin syntetisoimiseen on menetelmä, jolla on korkea selektiivisyys, korkea saanto ja nopea reaktionopeus. Tämän menetelmän vaiheet ovat seuraavat:
Vaihe 1: Aniliinin ja aromaattisen hapon (tai funktionalisoidun aryylihalogenidin) kondensaatioreaktio emäksisissä olosuhteissa aromaattisen happobentsamidin muodostamiseksi.
Vaihe 2: palladiumkatalyytin ja alkalisen aineen lisääminen, jotta aromaattinen happobentsamidi käy läpi dehydratointireaktion, jolloin muodostuu aromaattinen amidi, ja sitten annetaan reagoida aldehydin tai ketonin kanssa NC- ja CC-sidoksia sisältävän välituotteen muodostamiseksi.
Vaihe 3: Välituote pelkistetään sitten katalyyttisesti palladiumkatalyytillä vastaavan bentsimidatsolin tuotteen muodostamiseksi.
Yhteenvetona voidaan todeta, että bentsimidatsolin metallikatalysoidulla synteesillä on monia etuja, kuten hyvä spesifisyys, korkea hyötysuhde, taloudellisuus ja helppokäyttöisyys. Tässä artikkelissa kuvataan kaksi yleisintä bentsimidatsolin synteesimenetelmää: nikkelikatalysoitu ja palladiumkatalysoitu. Erityisesti palladiumkatalyysimenetelmää on käytetty laajasti bentsimidatsolin teollisessa tuotannossa sen korkean selektiivisyyden, nopean reaktionopeuden ja yksinkertaisen toiminnan etujen vuoksi.
Lisäksi on olemassa joitain muita synteettisiä menetelmiä, kuten naftaleenin ja urean kondensaatioreaktio bentsimidatsolin ja vastaavien tuottamiseksi. Yleisesti ottaen bentsimidatsolin synteettisiä menetelmiä on useita, ja sopiva menetelmä voidaan valita erilaisten reaktio-olosuhteiden ja reaktiosysteemien mukaan.