Johdanto
Sydän- ja verisuonitautien lääketieteellisten toimenpiteiden ja muiden perkutaanisten sepelvaltimoiden välitysmenetelmien (PCI) aikana antikoagulantteja, kuten hepariinia jabivalirudiini käytetään estämään veren hyytymistä. Huolimatta siitä, että ne palvelevat samaa yleistä tarkoitusta, näiden kahden lääkkeen vaikutusmekanismit, turvallisuusprofiilit ja kliiniset sovellukset ovat hyvin erilaisia. Tässä blogimerkinnässä tarkastellaan hepariinin ja bivalirudiinin ensisijaisia eroja, nollataan niiden aktiivisuuskomponentit, kuolemanvaara ja kliiniset oireet.
Miten hepariinin ja bivalirudiinin vaikutusmekanismit eroavat?
Toiseksi HIT-riski pienenee, koska bivalirudiini ei sitoudu PF4:ään tai muihin veren proteiineihin. Tämä on perusetu hepariiniin verrattuna, koska HIT voi olla riskialtis ansa, joka vaatii hepariinihoidon lyhyen lopettamisen ja elektiivisiä antikoagulaatiostrategioita.
Kolmanneksi, bivalirudiinilla on rajoitetumpi puoliintumisaika, joka erottui hepariinista, mikä harkitsee sen antikoagulanttivaikutuksen nopeaa kumoamista pysähtymisen jälkeen. Bivalirudiinin puoliintumisaika on noin 25 minuuttia, kun taas hepariinin puoliintumisaika on 1-2 tuntia. Kun on tarpeen tehdä kiireellinen leikkaus tai peruuttaa antikoagulaatio nopeasti, kuten verenvuotokomplikaatioiden yhteydessä, tämä lyhyempi vaikutusaika on erityisen hyödyllinen. Hepariini ja bivalirudiini ovat molemmat antikoagulanttilääkkeitä, mutta ne toimivat erilaisten mekanismien kautta estämään veren hyytymistä. Jotta lääkärit voivat tehdä tietoon perustuvia päätöksiä siitä, mitä lääkettä käyttää tietyissä kliinisissä tilanteissa, on olennaista ymmärtää nämä erot.
Hepariini on kiertävä trombiinin estäjä, joka toimii rajoittamalla ja parantamalla antitrombiini III:n, veren tyypillisen antikoagulanttiproteiinin, vaikutusta. Antitrombiini III inaktivoi sitten useita hyytymistekijöitä, mukaan lukien trombiini (tekijä IIa) ja tekijä Xa, estäen siten hyytymiskaskadin. Hepariinin antikoagulanttivaikutus välittyy tämän epäsuoran mekanismin kautta, joka edellyttää antitrombiini III:n läsnäoloa sen aktiivisuuteen.
Yksi hepariinin tärkeimmistä ominaisuuksista on sen epämääräinen rajoittuminen erilaisiin veren proteiineihin, mukaan lukien verihiutaletekijä 4 (PF4). Tämä epämääräinen rajoitus voi saada aikaan hepariini-PF4-rakennusten järjestelyn, mikä voi tietyillä potilailla aiheuttaa hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa (HIT). HIT on vakava hepariinihoidon vaikeus, joka voi aiheuttaa hämmentävää apopleksiaa ja trombosytopeniaa.
Sitä vastoin bivalirudiini on välitön trombiinin estäjä, joka sitoutuu suoraan trombiiniin ja estää sen toiminnan. Bivalirudiini on synteettinen 20-aminohappopeptidi, joka muistuttaa fibrinogeenia, trombiinin luonnollista substraattia. Se estää trombiinia pilkkomasta fibrinogeenia fibriiniksi, verihyytymien ensisijaiseksi komponentiksi, sitoutumalla palautuvasti sen aktiiviseen kohtaan. Rajoittamalla trombiinia suoraan, bivalirudiini todella tunkeutuu hyytymisen ylivuodon viimeiselle normaalille reitille riippumatta taustalla olevasta ohjausjärjestelmästä (luonnollinen tai ulkoinen reitti).
Suora vaikutusmekanismiBivalirudiinitarjoaa useita etuja hepariiniin verrattuna. Ensinnäkin bivalirudiini tarjoaa ennustettavamman antikoagulanttivasteen verrattuna hepariiniin. Hepariinin liikkeisiin voivat vaikuttaa erilaiset tekijät, esimerkiksi antitrombiini III:n määrä veressä, hepariinia rajoittavien proteiinien läsnäolo ja hepariinijärjestelyjen muuttuvuus. Nämä tekijät voivat johtaa epäjohdonmukaisiin ja arvaamattomiin antikoagulanttisiin vaikutuksiin, mikä edellyttää säännöllistä seurantaa ja annoksen muuttamista. Sitä vastoin bivalirudiinin suora trombiinin esto johtaa johdonmukaisempaan ja ennakoitavampaan antikoagulanttivasteeseen, jolloin seurantaa ei tarvita.
Toiseksi, koska bivalirudiini ei sitoudu PF4:ään tai muihin veren proteiineihin, HIT:n riski pienenee. Tämä on kriittinen etu hepariiniin verrattuna, koska HIT voi olla vaarallinen sotkeutuminen, joka edellyttää hepariinihoidon nopeaa lopettamista ja elektiivisiä antikoagulaatiomenetelmiä.
Kolmanneksi bivalirudiinilla on rajallisempi puoliintumisaika verrattuna hepariiniin, joka ottaa huomioon sen antikoagulanttivaikutuksen nopean käänteisen käytön lopettamisen jälkeen. Hepariinin puoliintumisaika on 1-2 tuntia, kun taas bivalirudiinin puoliintumisaika on noin 25 minuuttia. Tämä lyhyempi vaikutusaika on erityisen hyödyllinen silloin, kun on tarpeen suorittaa kiireellinen leikkaus tai peruuttaa antikoagulaatio nopeasti, kuten verenvuotokomplikaatioiden yhteydessä.
Lyhyesti sanottuna hepariinin ja bivalirudiinin vaikutusmekanismit eroavat toisistaan, bivalirudiini sitoutuu suoraan trombiiniin ja hepariini toimii epäsuorana trombiinin estäjänä, joka vaatii antitrombiini III:aa toimiakseen. Nämä komponenttien erot muuttuvat erehtymättömiksi eduiksi ja esteiksi jokaiselle lääkkeelle, ja bivalirudiini tarjoaa yllättävämmän antikoagulanttireaktion, pienemmän HIT-riskin ja rajoitetumman puoliintumisajan verrattuna hepariiniin.
Onko bivalirudiini turvallisempi kuin hepariini verenvuotoriskin kannalta?
Verenvuoto on yleinen ja mahdollisesti vakava antikoagulanttihoidon komplikaatio, ja verenvuotoriskin minimoiminen on keskeinen näkökohta valittaessa hepariinin ja bivalirudiinin välillä. Näiden kahden lääkkeen vaikutuksia verenvuotoon on verrattu useissa tutkimuksissa, erityisesti perkutaanisen sepelvaltimon interventiossa (PCI).
REPLACE{{0}}-tutkimus, johon osallistui yli 6,000 potilasta, joille tehtiin PCI, osoitti, että bivalirudiiniin liittyi merkittävästi pienempi vakavan verenvuodon riski verrattuna hepariiniin ja glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjään. (GPI). Tässä katsauksessa merkittävän tyhjennyksen esiintyminen oli 2,4 % bivalirudiiniryhmässä, kun taas hepariinissa 4,1 % GPI-ryhmän lisäksi, mikä on 41 % suhteellinen uhkapelin lasku. ACUITY-tutkimus, johon osallistui yli 13 potilasta, joilla oli akuutti sepelvaltimotauti, osoitti myös, että pelkkä bivalirudiini vähensi merkittävästi vakavaa verenvuotoa verrattuna hepariiniin ja GPI:hen (3,0 % vs. 5,7 %).
Bivalirudiinin pienemmän verenvuotoriskin hepariiniin verrattuna on katsottu johtuvan useista tekijöistä. Ensinnäkin bivalirudiinin suora ja spesifinen trombiinin esto johtaa ennakoitavampaan ja johdonmukaisempaan antikoagulanttivaikutukseen, mikä voi vähentää yliannostuksen ja liiallisen antikoagulaation riskiä. Toiseksi, bivalirudiinin lyhyempi puoliintumisaika mahdollistaa sen antikoagulanttivaikutuksen nopean kumoamisen lopettamisen jälkeen, mikä saattaa minimoida verenvuotoriskin keston. Kolmanneksi, bivalirudiini ei ole vuorovaikutuksessa PF4:n kanssa tai laukaise HIT:tä, mikä voi olla merkittävä riskitekijä hepariinihoidon aiheuttamille verenvuotokomplikaatioille.
On kuitenkin tärkeää huomata, että joissakin viimeaikaisissa tutkimuksissa on kyseenalaistettu Bivalirudinin verenvuotoetu hepariiniin verrattuna. HEAT-PPCI-tutkimukseen osallistui yli 1 800 potilasta, joille tehtiin primaarinen PCI ST-segmentin kohoaman sydäninfarktin (STEMI) vuoksi, eikä verenvuotokomplikaatioissa ollut merkittävää eroa bivalirudiinin ja hepariinin välillä (3,5 prosenttia vs. 3,1 prosenttia). Tämä havainto viittaa siihen, että Bivalirudinin verenvuotohyöty saattaa olla vähemmän ilmeinen STEMI:n ensisijaisessa PCI:ssä, jossa GPI:n käyttö on harvinaisempaa ja verenvuodon riski saattaa liittyä enemmän potilaan tekijöihin ja toimenpidetekniikoihin.
Lisäksi kustannusten elinkelpoisuusBivalirudiinihepariiniin verrattuna on sisältynyt pilailua, kun otetaan huomioon bivalirudiinin olennaisesti suuremmat kustannukset. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että Bivalirudinin rutiinikäyttö ei ehkä ole perusteltua terveystalouden näkökulmasta, etenkään alhaisemman riskin potilailla tai niillä, joilla ei ole aiemmin ollut HIT-sairautta.
Kliinisessä käytännössä päätöksen Bivalirudinin tai hepariinin käytöstä tulee perustua potilaan yksittäisten tekijöiden huolelliseen harkintaan, kuten verenvuotoriskiin, muiden sairauksien esiintymiseen ja erityiseen kliiniseen kontekstiin. Bivalirudiini voi tarjota turvallisemman vaihtoehdon hepariinille potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski tai joilla on aiemmin ollut HIT. Kuitenkin pienemmän riskin potilailla tai potilailla, joille tehdään primaarinen PCI STEMI:n vuoksi, Bivalirudinin verenvuotohyöty saattaa olla vähemmän vakuuttava, ja hepariinia voidaan suosia alhaisempien kustannusten vuoksi.
Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka useat laajamittaiset tutkimukset ovat osoittaneet pienentyneen verenvuotoriskin Bivalirudiinilla verrattuna hepariiniin ja GPI:hen, Bivalirudinin verenvuotoetu voi olla vähemmän selvä tietyissä kliinisissä yhteyksissä, kuten primaarisessa STEMI:n PCI:ssä. Päätös käyttää bivalirudiinia tai hepariinia tulee tehdä yksilöllisesti potilaan tekijöiden ja kliinisen harkinnan perusteella ja punnita kunkin vaihtoehdon mahdollisia hyötyjä ja riskejä.
Milloin Bivalirudiini on parempi kuin hepariini kliinisessä käytännössä?
Kliinisessä käytännössä valinta bivalirudiinin ja hepariinin välillä riippuu useista tekijöistä, kuten erityisestä kliinisestä kontekstista, potilaan ominaisuuksista ja riskien ja hyötyjen tasapainosta kussakin tapauksessa. On olemassa useita tilanteita, joissa bivalirudiinia voidaan suosia hepariiniin verrattuna nykyisten todisteiden ja ohjeiden perusteella.
Potilaat, joilla on ollut hepariinin aiheuttama trombosytopenia (HIT) tai joilla on suuri riski saada HIT, ovat yksi Bivalirudinin tärkeimmistä käyttöaiheista. Hepariinihoito voi aiheuttaa HIT:n, vakavan immuunivälitteisen komplikaation, joka voi johtaa paradoksaaliseen tromboosiin ja trombosytopeniaan. Potilailla, joiden taustalla on HIT, uudelleenavoimuus hepariinille voi käynnistää turvallisen vasteen nopean ja vakavan toistumisen, mikä aiheuttaa vaarallisia vaikeuksia. Bivalirudiini on suora trombiinin estäjä, jolla ei ole vuorovaikutusta verihiutaletekijä 4:n (PF4) kanssa, ei laukaise HIT:tä, ja sitä voidaan käyttää turvallisesti vaihtoehtoisena antikoagulanttina näillä potilailla.
American School of Cardiology Establishment/American Heart Affiliation (ACCF/AHA) -säännöt ST-korkeuden sydänlihaksen kuolleiden kudosten (STEMI) antamisesta ehdottavat, että bivalirudiini on suositeltu antikoagulantti hepariiniin verrattuna potilailla, joilla on HIT-oireyhtymä tai joilla on suuri uhkapelaaminen. HIT:lle, joka käy läpi olennaisen perkutaanisen sepelvaltimovälityksen (PCI). Bivalirudiinia suositellaan myös hepariinin vaihtoehtona HIT-potilaille akuutin sepelvaltimotaudin hoidossa, jonka European Society of Cardiology (ESC) on julkaissut.
Toinen tilanne, jossa bivalirudiinia voidaan suosia hepariiniin verrattuna, on potilailla, joilla on suuri verenvuotokomplikaatioiden riski. Kuten aiemmin mainittiin, useat laajamittaiset tutkimukset ovat osoittaneet pienentyneen suuren verenvuodon riskin bivalirudiinilla verrattuna hepariiniin ja glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjään (GPI) potilailla, joille tehdään PCI. REPLACE-2- ja ACUITY-tutkimukset osoittivat merkittävän verenvuodon merkittävän vähenemisen bivalirudiinilla verrattuna hepariiniin ja GPI:hen heikentämättä iskeemisiä tuloksia.
PCI:n ACCF/AHA-suosituksissa suositellaan Bivalirudinin harkitsemista vaihtoehtona hepariinille potilailla, joilla on suuri verenvuotokomplikaatioiden riski, kuten iäkkäät, naissukupuoliset, alhainen paino tai munuaisten vajaatoiminta. ESC:n akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien hoitoa koskevissa ohjeissa ehdotetaan myös, että bivalirudiinia voidaan harkita potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski, jolle tehdään PCI.
Sydänkirurgian yhteydessä bivalirudiinia voidaan suosia hepariiniin verrattuna potilailla, joilla on ollut HIT tai joilla on suuri verenvuotokomplikaatioiden riski. Useat tutkimukset ovat osoittaneet Bivalirudinin tehon ja turvallisuuden vaihtoehtona hepariinille potilailla, joille tehdään sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) tai läppäleikkaus. EVOLUTION-ON-tutkimuksessa, jossa verrattiin bivalirudiinia hepariiniin protamiinin kumoamisen kanssa potilailla, joille tehtiin CABG, havaittiin, ettäBivalirudiiniliittyi merkittävästi pienempiin 24-tunnin rintaputken tyhjennys- ja verensiirtotarpeisiin verrattuna hepariiniin.
On kuitenkin tärkeää huomata, että bivalirudiinin rutiinikäyttö sydänkirurgiassa on edelleen kiistanalaista, koska sen kustannukset ovat korkeammat ja koska kliinisissä tuloksissa ei ole selkeää näyttöä paremmuudesta hepariiniin verrattuna. Päätös Bivalirudinin käytöstä sydänkirurgiassa tulee tehdä yksilöllisesti potilaan tekijöiden ja laitoskäytäntöjen perusteella ja punnita mahdollisia hyötyjä ja kustannuksia.
Näiden erityisten käyttöaiheiden lisäksi voi olla muita kliinisiä tilanteita, joissa bivalirudiinia suositellaan hepariiniin verrattuna yksittäisten potilaan tekijöiden ja kliinisen harkinnan perusteella. Esimerkiksi potilailla, joilla on ollut allergisia reaktioita hepariinille tai joilla on muista syistä johtuva vaikea trombosytopenia, Bivalirudin voi olla turvallisempi vaihtoehto antikoagulaatiolle.
Yhteenvetona voidaan todeta, että bivalirudiinia suositellaan hepariiniin verrattuna useissa kliinisissä tilanteissa, mukaan lukien potilaat, joilla on ollut HIT, joilla on suuri verenvuotokomplikaatioiden riski ja tietyt potilaat, joille tehdään PCI- tai sydänleikkaus. Päätös Bivalirudinin käytöstä tulee perustua potilaan yksittäisten tekijöiden huolelliseen harkintaan ja kunkin antikoagulanttivaihtoehdon mahdollisten hyötyjen ja riskien punnitsemiseen. Kliinisen näytön kehittyessä on tärkeää, että kliinikot pysyvät ajan tasalla Bivalirudiinin ja hepariinin käyttöä koskevista uusimmista ohjeista ja suosituksista erilaisissa kliinisissä yhteyksissä.
Viitteet
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... JA KORVAA-2 Tutkijat. (2003). Bivalirudiinin ja väliaikainen glykoproteiini IIb/IIIa:n salpaus verrattuna hepariiniin ja suunniteltuun glykoproteiini IIb/IIIa:n salpaukseen perkutaanisen sepelvaltimon aikana: REPLACE-2 satunnaistettu tutkimus. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Tutkijat. (2006). Bivalirudiini potilaille, joilla on akuutti sepelvaltimotauti. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigators. (2014). Fraktioimaton hepariini versus bivalirudiini primaarisessa perkutaanisessa sepelvaltimon interventiossa (HEAT-PPCI): avoin, yksikeskus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Levine, GN, Bates, ER, Blankenship, JC, Bailey, SR, Bittl, JA, Cercek, B., ... & Ting, HH (2011). 2011 ACCF/AHA/SCAI-ohjeet perkutaanista sepelvaltimointerventiota varten: American College of Cardiology Foundationin/American Heart Associationin työryhmän raportti käytännön ohjeista ja Society for Cardiovascular Angiography and Interventions -järjestöstä. Levikki, 124(23), e574-e651.
5. Roffi, M., Patrono, C., Collet, JP, Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F., ... & Windecker, S. (2016). 2015 ESC-ohjeet akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien hoitoon potilailla, joilla ei ole jatkuvaa ST-segmentin nousua: Euroopan kardiologien seuran (ESC) työryhmä akuutin sepelvaltimoiden oireyhtymän hoitoon potilailla, joilla ei ole jatkuvaa ST-segmentin nousua. European Heart Journal, 37(3), 267-315.
6. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Bivalirudiinin vertailu hepariiniin ja protamiinin kumoamiseen potilailla, joille tehdään sydänleikkaus kardiopulmonaalisella ohitusleikkauksella: EVOLUTION-ON-tutkimus. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
7. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudiini kardiopulmonaalisen ohituksen aikana potilailla, joilla on aikaisempi tai akuutti hepariinin aiheuttama trombosytopenia ja hepariinivasta-aineet: CHOOSE-ON-tutkimuksen tulokset. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
8. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). Bivalirudiini. Thrombosis and Haemostasis, 99(5), 830-839.
9. Kastrati, A., Neumann, FJ, Mehilli, J., Byrne, RA, Iijima, R., Büttner, HJ, ... & ISAR-REACT 3 Trial Investigators. (2008). Bivalirudiini vs. fraktioimaton hepariini perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen aikana. New England Journal of Medicine, 359(7), 688-696.