Kamptotesiini, jota kutsutaan nimellä CPT, on luonnontuote, ja sen kemiallinen rakenne sisältää happea sisältävän aromaattisen renkaan ja hydrofiilisen monosyklisen tetraatsiinibentsofuraanirenkaan. CPT on yhdiste, jolla on tärkeä biologinen aktiivisuus. Sillä on havaittu olevan merkittävää syövänvastaista aktiivisuutta ja se on erittäin tärkeä syöpälääke. CPT:n luonnolliset lähteet ovat kuitenkin hyvin niukat, ja se, voidaanko CPT:tä saada kemiallisen synteesin avulla ilman luonnollisten lähteiden rajoituksia, on aina ollut tutkijoiden kuuma kysymys. Tässä artikkelissa selitetään systemaattisesti kaikki CPT:n tällä hetkellä synteesimenetelmät.
1. Luonnonlähteiden synteesi:
CPT eristettiin ensin kaupallisesta eteläsaniaisesta Camptotheca acuminatasta. Tämän kasvin CPT-pitoisuus on hyvin alhainen, joten luonnolliset lähteet ovat erittäin rajalliset. Lisäksi muut kasvit ja mikrobit ovat löytäneet CPT:tä sisältäviä organismeja, mutta harvinaisempia ja pienempiä määriä.
2. Syntetisoi CPT erikseen:
Luonnollisista lähteistä peräisin olevan CPT:n erittäin rajallisen saatavuuden vuoksi tutkijat ovat tutkineet erilaisia menetelmiä CPT:n keinotekoiseen valmistukseen.
(1) Gilbertin synteesi
Vuonna 1966 Gilbert raportoi ensimmäisen kerran menetelmästä CPT:n syntetisoimiseksi saattamalla p-metoksifenetyyliamiini reagoimaan -ketohapon tai sen esterin kanssa renkaan sulkemisreaktion kautta. Tämä reaktio tuottaa välituotteen nimeltä 2-(2-metoksietoksi)etyyli-isoksatsoli (EAO), joka voidaan kondensoida CPT:ksi.
(2) Fukuyaman synteesi
Vuonna 1996 Fukuyama ehdotti uutta synteettistä menetelmää CPT:n valmistamiseksi käyttämällä reaktantteina vahvaa elektrofiilistä fluoridi-ionireagenssia ja diantronijohdannaista. Reaktion varhaisessa vaiheessa primäärinen amiinisuojaryhmä poistetaan hajottamalla terminaalisen tyydyttymättömän sidoksen enolin muodostamiseksi, mikä indusoi CPT:n saamaan polysyklisen järjestelmän synteesin.
(3) Mannich-synteesi
Vuonna 2002 Kuehne ja Hofheinz^ syntetisoivat CPT:n Mannich-reaktiolla, joka käyttää katekolia ja diaryyliketonia ja formaldehydiä lähtöaineina ja käyttää happoa katalyyttinä.
(4) Moura-Lettsin synteesi
Vuonna 2015 Moura-Letts valmisti Mannichin ja Diels-Alderin CPT:tä käyttämällä piperidiiniasetaattihydrokloridia ja muita reaktantteja.
3. Puolisynteettinen CPT:
Puolisynteettinen CPT käyttää CPT-johdannaisia lähtöaineina ja käy läpi erilaisia kemiallisia muutoksia tuottaakseen mahdollisesti aktiivisia CPT-johdannaisia. Puolisynteettisellä CPT:llä on runsaasti muuntelumahdollisuuksia ja se on yleisesti käytetty menetelmä orgaanisessa synteesissä.
(1) Topotekaani ja irinotekaani
Puolisynteettisistä CPT:istä tunnetaan parhaiten topotekaani ja irinotekaani. Nämä kaksi yhdistettä ovat edelleen ristiriidassa SN-38-johdannaisen tuottamiseksi, jolla on potentiaalista aktiivisuutta syövän hoidossa. Nämä yhdisteet synnyttävät erilaisia molekyylirakenteita erilaisilla substituutioilla 2'-hydroksietyyli- ja 10-asyyliryhmissä. Lääkehoidossa Topotekaanin ja Irinotekaanin on osoitettu olevan tehokkaita lääkkeitä munasarjasyövän ja paksusuolensyövän hoidossa.
(2) 4 -hydroksi-CPT
4 -Hydroksi-CPT on puolisynteettisellä menetelmällä syntetisoitu CPT. Ensimmäinen CPT:n muunnos on lisätä hydroksyyliryhmä 4--asemaan. Tämän yhdisteen myrkyllisyys on pienempi, sitä on helpompi käsitellä ja se on helpompi kiteytyä pieninä pitoisuuksina.
(3) 10-(N,N-dimetyyliamino) CPT
Vuonna 1969 Chen ja kaksi muuta tutkimusryhmää raportoivat tyydyttyneestä CPT-johdannaisesta, 10-(N,N-dimetyyliamino)CPT:stä. Johdannaisella on parempi vesiliukoisuus ja vahvempi biologinen hyötyosuus, ja sillä on parempi terapeuttinen vaikutus verrattuna CPT:hen.
4. Muut synteettiset menetelmät:
On olemassa joitain muita menetelmiä CPT:n syntetisoimiseksi, kuten: Kuehne-synteesi (Regina Kuehnelta ja Hilleriltä), Friedländer-synteesi (ensimmäisenä raportoija Hans Friedländer), lineaarinen synteesi ja jotkut muut. Koska nämä menetelmät eivät ole riittävän tarkkoja, emme kuvaile niitä.
Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikki nykyiset synteettiset menetelmät CPT:llä on systemaattisesti yhteenveto ja niiden edut ja haitat on esitetty. Vaikka CPT:n tarjonta luonnollisista lähteistä on rajoitettua, useiden kemiallisten menetelmien avulla voidaan syntetisoida suuri määrä CPT-johdannaisia, minkä odotetaan tarjoavan parempia vaihtoehtoja syövän hoitoon.
Kamptotesiini on erityinen toksiinialkaloidi, jolla on laaja valikoima kasvaimia estäviä farmakologisia vaikutuksia, erityisesti maksasyövän, mahasyövän, keuhkosyövän, munasarjasyövän, leukemian ja muiden näkökohtien hoidossa. Sen kasvainten vastainen mekanismi perustuu pääasiassa topoisomeraasi I:n (Top1) toiminnan estämiseen, jolloin kasvainsolujen DNA:ta ei voida replikoida, mikä johtaa kasvainsolujen kuolemaan.
Lisäksi kamptotesiinilla on myös immunomoduloiva vaikutus, joka voi säädellä immuunisolujen, kuten T- ja B-lymfosyyttien ja makrofagien, toimintaa ja parantaa kehon vastustuskykyä.