Semaglutidi(linkki:https://www.bloomtechz.com/synteettinen-kemiallinen/peptidi/semaglutidi-jauhe-cas-910463-68-2.html) on lääke, joka kuuluu insuliinin kaltaisten peptidi-1-reseptoriagonistien (GLP-1 RA) luokkaan.
1. Molekyylirakenne:
Semaglutidin molekyylirakenne on synteettinen polypeptidi, jossa on 38 aminohappotähdettä. Sitä saadaan muuttamalla luonnollisen insuliinin kaltaisen peptidin -1 (GLP-1) rakennetta. Semaglutidilla on rakenteellisesti suuri samankaltaisuus GLP-1:n C-pään kanssa, ja siinä on useita aminohappotähteiden modifikaatioita.
2. Molekyylikaava ja molekyylipaino:
Semaglutidin kemiallinen kaava on C187H291N45O59 ja sen molekyylipaino on noin 4113,6 g/mol.
3. Fysikaaliset ominaisuudet:
Se liukenee heikosti veteen ja liukenee joihinkin orgaanisiin liuottimiin, kuten metanoliin ja asetonitriiliin. Semaglutidin liukoisuus muuttuu pH:n mukaan.
4. Farmakologiset ominaisuudet:
Semaglutidi on insuliinin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti, jonka pääasiallinen farmakologinen vaikutus on jäljitellä kehossa tuotetun GLP-1:n toimintaa. Se sitoutuu GLP-1-reseptoriin stimuloidakseen insuliinin eritystä ja estääkseen glukagonin vapautumista. Lisäksi semaglutidi voi myös hidastaa maha-suolikanavan tyhjenemisnopeutta ja vähentää ruoan imeytymistä, mikä alentaa verensokeritasoja. Se myös vähentää ruokahalua, lisää kylläisyyttä ja auttaa painonhallinnassa.
5. Farmakokineettiset ominaisuudet:
Semaglutidin farmakokineettisiä ominaisuuksia ovat imeytyminen, jakautuminen, metabolia ja erittyminen. Se imeytyy nopeasti ihonalaisen injektion jälkeen, ja aika plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen on noin 5 päivää. Semaglutidin pitkävaikutteisen luonteen ansiosta se tarjoaa jatkuvan lääkevaikutuksen. Se metaboloituu pääasiassa insulinaasin ja muiden aineenvaihduntareittien vaikutuksesta ja erittyy sitten munuaisten ja ulosteiden kautta.
6. Muut ominaisuudet:
Semaglutidilla on korkea stabiilisuus ja se voidaan varastoida normaaleissa säilytysolosuhteissa. Käytön aikana pienet lämpötilan muutokset eivät vaikuta sen vakauteen, joten jäähdytystä ei tarvita.
Semaglutidi (kauppanimi: Ozempic) on insuliinin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti (GLP-1 RA), joka on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Semaglutidin synteettinen menetelmä voidaan jakaa useisiin vaiheisiin, jotka sisältävät pääasiassa kiinteän faasin synteesin, nestefaasisynteesin ja puhdistusvaiheet. Seuraavat ovat semaglutidin tärkeimmät synteettiset menetelmät:
1. Kiinteäfaasisynteesi:
- Semaglutidin synteesi alkaa yleensä kiinteäfaasisynteesillä.
- Ensin ensimmäinen aminohappotähde immobilisoidaan kiinteälle alustalle kiinteäfaasisynteesillä.
- Suojaa sitten Fmoc-suojaryhmällä ennen seuraavan aminohappotähteen lisäämistä.
- Käytä jokaisen aminohappojäämien lisäyksen jälkeen hydrofiilistä liuotinta, kuten hiilidisulfidia, eluointiin ja puhdistukseen.
2. Nestefaasisynteesi:
- Polypeptidiketjujen vapautuminen kiinteästä alustasta nestefaasiin, kun kiinteän faasin synteesi on valmis.
- Käytä happoa (kuten trifluorietikkahappoa) tai emästä (kuten n-butyyliamiinia) erottamaan polypeptidiketju kiinteästä alustasta.
- Sopivissa olosuhteissa polypeptidiketju siirretään nestefaasiin myöhempiä reaktioita varten.
3. Aminohappotähteiden sidos:
- Vastaavan suojaryhmän poistaminen paljastaen aminohappotähteen aktiivisen ryhmän.
- Yhdistä aminohappotähteet yksitellen käyttämällä aktivaattoria, kuten bis-(1-hydratsino)-1,3-di-isopropyylikarboimidia.
4. Tioeetterisidoksen muodostuminen:
- Kysteiinitähteiden lisääminen polypeptidiketjuun.
- Käytä sopivia reaktio-olosuhteita ja pelkistäviä aineita (kuten trietyyliamiini-trimerkaptopropaania) edistääksesi disulfidisidosten muodostumista kysteiinin ja muiden aminohappojen välillä.
5. Suojausryhmän poisto:
- Kun polypeptidiketju on koottu, aminohappotähteiden suojaryhmät on poistettava.
- Fmoc-suojaryhmä voidaan poistaa käyttämällä sopivia happamia tai emäksisiä olosuhteita ja muut suojaryhmät voidaan poistaa.
6. Puhdistus ja rakenteen vahvistus:
- Semaglutidin puhdistus ja rakenteen vahvistaminen synteesin päätyttyä.
- Puhdistus ja validointi käyttämällä kromatografisia tekniikoita, kuten korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa ja massaspektrometriatekniikoita, kuten massaspektrometriaa.
On huomattava, että yllä mainitut vaiheet ovat Semaglutidin synteesin päävaiheita, ja varsinainen synteesi voi sisältää enemmän välivaiheita ja säätöjä. Patenttisuojan vuoksi yksityiskohtaisia synteesireittejä ja -olosuhteita ei saa paljastaa. Lisäksi semaglutidin kaupallinen valmistus tapahtuu yleensä tiukan laadunvalvonnan alaisena.
Semaglutidi on insuliinin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti (GLP-1 RA), jonka tanskalainen lääkeyhtiö Novo Nordisk on kehittänyt tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Sillä on etuja, kuten verensokerin alentaminen, painon aleneminen ja insuliiniresistenssin parantaminen. Semaglutidin löytöhistoria voidaan jäljittää 1990-luvulle, ja se esitellään yksityiskohtaisesti alla:
1990-luvun alussa Novo Nordiskin tutkimusryhmä alkoi tutkia mahdollisuutta hoitaa diabetesta jäljittelemällä insuliinin kaltaista peptidiä-1 (GLP-1). GLP-1 on ohutsuolen erittämä hormoni, joka edistää insuliinin eritystä, estää glukagonin vapautumista ja hidastaa maha-suolikanavan tyhjenemistä. Koska itse GLP-1 kuitenkin hajoaa helposti in vivo, sen lyhyt puoliintumisaika rajoittaa sen käyttöä diabeteksen hoitona.
Voittaakseen GLP:n-1 lyhyen puoliintumisajan ja parantaakseen stabiilisuutta Novo Nordiskin tutkijat käyttivät geenitekniikan tekniikoita GLP:n-1 aminohapposekvenssin muokkaamiseen vakaamman ja pitkäkestoisemman analoginen, insuliinin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti (GLP-1 RA). Tämä innovatiivinen tutkimus raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1996.
Seuraavien vuosien aikana tutkimusryhmä tarkensi ja optimoi näitä GLP{0}} RA:ita edelleen. He kokeilivat erilaisia menetelmiä, mukaan lukien aminohapposekvenssin muokkaaminen, sokeri- ja rasvahappotähteiden lisääminen jne. lääkkeen aktiivisuuden ja stabiilisuuden parantamiseksi.
Vuonna 2005 Novo Nordiskin tutkijat syntetisoivat ensimmäisen kerran semaglutidin ja vahvistivat sen olevan voimakas GLP{1}} RA. Semaglutidilla on korkea affiniteetti GLP-1-reseptoriin, se voi jäljitellä GLP-1:n vaikutusta, ja sillä on pitkävaikutteinen vaikutus, ja se voidaan antaa ihonalaisena injektiona.
Myöhemmin kliiniset tutkimukset alkoivat arvioida semaglutidin tehoa ja turvallisuutta tyypin 2 diabetespotilaiden hoidossa. Kokeet kattoivat erilaisia potilaspopulaatioita ja annosalueita ja verrattiin niitä muihin diabeteslääkkeisiin.
Novo Nordisk julkaisi vuonna 2017 tärkeän kliinisen tutkimuksen tulokset, joiden mukaan Semaglutide oli saavuttanut merkittäviä tuloksia tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Kokeeseen, nimeltään SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, osallistui noin 3,000 potilasta ja vertailtiin semaglutidia sekä muita GLP-1 RA:ita plasebo. Tulokset osoittivat, että semaglutidilla hoidetuilla potilailla oli merkittäviä etuja verensokeritason alentamisessa, painon alentamisessa ja insuliiniresistenssin parantamisessa.
Näiden kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Novo Nordisk jätti Semaglutidille uuden lääkehakemuksen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolle (FDA) vuonna 2017 ja hyväksyttiin markkinoille vuoden 2017 lopussa. Myöhemmin Semaglutide on hyväksynyt myös muut maissa ja alueilla, ja sitä käytetään ensilinjan lääkkeenä tyypin 2 diabeteksen hoidossa.
Semaglutidi on sittemmin osoittanut lupaavuutta myös muilla alueilla. Esimerkiksi viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että pienillä semaglutidiannoksilla on myös suotuisia vaikutuksia painonhallintaan ja liikalihavuuden hoitoon, mikä tekee semaglutidista mahdollisen liikalihavuuden vastaisen lääkkeen.
Yleensä semaglutidin löytöhistoria voidaan jäljittää 1990-luvun alkuun. GLP-1:n muuntamisen ja optimoinnin avulla Novo Nordisk syntetisoi onnistuneesti tämän pitkävaikutteisen ja vakaan GLP-1 RA:n ja vahvisti sen tehon ja turvallisuuden lääkkeenä tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Vuosien tutkimuksen ja kliinisten kokeiden jälkeen Semaglutidista on tullut tärkeä lääke diabeteksen ja liikalihavuuden hoidossa.