Epinefriinihydrokloridion valkoinen kiteinen jauhe. Sen ulkonäköä voidaan arvioida tarkkailemalla sen väriä, muotoa ja kokoa. DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDEn ulkonäkö johtuu sellaisista tekijöistä kuin puhtaus, valmistusmenetelmä ja varastointi. Liukenee veteen, voi muodostaa kirkkaan liuoksen. Se liukenee myös joihinkin orgaanisiin liuottimiin, kuten metanoliin ja kloroformiin. Sen liukoisuus liittyy lämpötilaan ja pH-arvoon. Taitekerroin on 1,57. Taitekerroin on aste, jolla valo poikkeaa, kun se kulkee ilmasta materiaaliin. Taitekertoimen mittauksella voidaan määrittää aineiden puhtaus ja rakenne. on tärkeä yhdiste, jota käytetään biologisessa, lääketieteellisessä ja kemiallisessa tutkimuksessa. Tämän lopputuotteen lääkettä käytetään laajalti sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksien hoidossa, astman hoidossa, paikallispuudutuksessa ja muissa hoitomenetelmissä. On kuitenkin huomattava, että tämä tuote on ensisijainen kemiallinen tuote ja sitä käytetään vain tieteellisiin tutkimustarkoituksiin.
Tässä artikkelissa käsitellään useita DL-epinefriinihydrokloridin synteettisiä menetelmiä:
1. Noradrenaliinista adrenaliiniksi DL-epinefriinihydrokloridiksi synteesimenetelmä:
Tämä synteesimenetelmä on aloitettava noradrenaliinista, ja välituoteyhdisteen (4-metoksifenyyliasetonin) kautta elintarvikelisäaineiden katalyysin alaisena kaksi reaktiota muuttaa noradrenaliinin adrenaliiniksi. Adrenaliini alkyloidaan ja N-Boc-suojaus poistetaan suojaten OH-ryhmää, jolloin saadaan DL-adrenaliinihydrokloridia.
1.1. Noradrenaliinin synteesi adrenaliiniksi:
Noradrenaliini on tärkeä välittäjäaine, ja sen synteettinen reitti ihmiskehossa tapahtuu pääasiassa dopamiinihydroksylaasin vaikutuksesta, joka katalysoi dopamiinin konversiota. Dopamiinihydroksylaasin kupari-ioneilla on tärkeä katalyyttinen rooli tässä reaktiossa. Tämän reaktion aikana dopamiini hapettuu dopaiinihapoksi karboksylaasin katalyysin alaisena ja muuttuu sitten noradrenaliiniksi dopamiinihydroksylaasin katalyysin alaisena.
Noradrenaliinin rakenne on hyvin samanlainen kuin adrenaliinin, paitsi että molekyylirakenteessa on ylimääräinen hydroksyyliryhmä. Siksi noradrenaliinin perusteella adrenaliinia voidaan saada vain hapettamalla vetyatomeja hydroksyyliryhmiksi entsymaattisten reaktioiden kautta.
1.2. Adrenaliinin synteesi DL-epinefriinihydrokloridiksi
Adrenaliini on yhdiste, jolla on tärkeitä farmakologisia vaikutuksia, joten sitä on käytetty laajalti modernin lääketieteen alalla. Adrenaliinin molemmat kiraaliset keskukset ovat kuitenkin epäsymmetrisiä, joten sillä on kaksi isomeeriä, nimittäin vasenkätinen ja oikeakätinen. Lisäksi näiden kahden isomeerin farmakologiset aktiivisuudet ovat melko erilaisia. Siksi on kiinnitettävä erityistä huomiota kiraalisen selektiivisyyden säätelyyn Adrenaliinia valmistettaessa.
DL-epinefriinihydrokloridin synteettiset vaiheet ovat seuraavat:
(1) Adrenaliinin hapetus DL-epinefriiniksi N-hydroksisukkinimidillä hapettavana aineena:
Tämän prosessin aikana DL-epinefriini lisättiin ensin asetoniin liuotettuun N-hydroksisukkinimidiin, sekoitettiin hitaasti ja kuumennettiin 62-64 asteeseen lisäyksen aikana, ja reaktio-olosuhteita pidettiin yllä 4 tuntia. Reaktion päättymisen jälkeen reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, muodostunut aminohappo suodatettiin pois ja muodostunut DL-epinefriinihydrokloridi erotettiin reaktioliuoksesta väkevällä HCl:lla.
(2) DL-epinefriinihydrokloridin puhdistus:
Lisäämällä reaktiotuotteeseen vedettömän kloorivetyhapon ja etanolin sekoitettua liuosta, DL-adrenaliinihydrokloridi puhdistetaan, jolloin saadaan DL-adrenaliinihydrokloridin kiteitä.
Yhteenvetona voidaan todeta, että epinefriinihydrokloridin synteesi on periaatteessa jaettu kahteen vaiheeseen, joista ensimmäinen on hapettaa noradrenaliini adrenaliiniksi ja sitten hapettaa adrenaliini DL-epinefriinihydrokloridiksi. Erittäin puhtaan DL-epinefriinihydrokloridin saamiseksi tarvitaan useita erotus- ja puhdistusvaiheita.
2. Pyrokatekoli on synteettinen menetelmä raaka-aineista:
Carandizin synteesi on yleinen menetelmä DL-epinefriinihydrokloridin valmistamiseksi käyttämällä pyrokatekolia lähtöaineena. Menetelmän vaiheet ovat: Pyrokatekolin hydrolysointi FeCl3:lla hydrokinoniksi ja sitten hydrokinonin ja glyoksyylihapon kondensaatioreaktio DL-adrenaliiniketaalin muodostamiseksi. Ketaali pelkistetään DL-epinefriiniksi ja tehdään sitten happamaksi HCl:lla DL-epinefriinihydrokloridin syntetisoimiseksi.
Osa 1: Pyrokatekolin synteesi
Vaihe 1: Resorsinolin hapetus bentsokinoniksi
Kolmikaulaiseen kolviin lisättiin 1000 ml vettä ja sitten 0,05 mol CuSO4:a. Lisää hitaasti 1 mol NaOH:ta pH-arvoon 8 samalla sekoittaen. Seuraavaksi pulloon lisättiin 0,25 mol resorsinolia ja sekoitettiin ja kuumennettiin sitten 80 °C:seen. Lisää 0,05 mol CuSO4:a erissä 3 kertaa ja jatka kuumentamista ja sekoittamista. Reaktion aikana havaittiin kellanruskea flokkuloiva sakka. Kun reaktio oli mennyt loppuun, kiinteä aine suodatettiin ja pestiin, sitten kuivattiin ja jauhettiin jauheeksi.
Vaihe 2: Bentsokinonin pelkistys pyrokatekoliksi
Kolmikaulaiseen kolviin lisättiin 1000 ml vettä, sitten lisättiin 0,5 mol NaBH4:ää ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sekoittaen lisättiin hitaasti 0,25 mol bentsokinonia. Lisäyksen edetessä havaittiin muutoksia reaktiokinetiikassa ja värissä. Kun reaktioliuos osoitti ilmeisen ruskeanpunaista väriä, pH-arvo säädettiin arvoon 4-5 1 moolilla HCl:a. Sitten tuote suodatetaan ja pestään ja kuivataan, jolloin saadaan pyrokatekolia.
Osa 2: Epinefriinihydrokloridin synteesi
Vaihe 1: Muunna pyrokatekoli 3,4-dihydroksifenyylietanoliksi
Reaktiossa käytettiin Cannizzaron reaktiota. Liuota laskettu määrä pyrokatekolia 500 ml:aan vettä, lisää hitaasti 1,2 mol formaldehydiä ja lopuksi 1 mol NaOH. Sekoita ja kuumenna 90 asteeseen ja tarkkaile näytteen värin muutosta. Kun reaktio oli mennyt loppuun, reaktantti jäähdytettiin ja suodatettiin, ja sitten liuoksen pH säädettiin arvoon 6-7. Uudelleenkiteytetään sitten etanolista, jolloin saadaan 3,4-dihydroksifenyylietanolia.
Vaihe 2: Muunna 3,4-dihydroksifenyylietanoli epinefriinihydrokloridiksi
Liuota ensin 1 mol 3,4-dihydroksifenyylietanolia 1000 ml:aan vettä ja lisää sitten sopiva määrä NaOH:ta, jotta se muuttuu emäksiseksi. Kuumenna se 60 asteeseen ja sekoita, lisää sitten hitaasti sopiva määrä I2:ta ja tarkkaile reaktioliuoksen värin muutosta reaktion aikana. Kun reaktio on ohi, se kuumennetaan 90 asteeseen ja lisätään HCl:a sen säätämiseksi happamuuteen (pH≈4), ja sitten kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan epinefriinihydrokloridia.
Tässä vaiheessa olemme onnistuneesti valmistaneet epinefriinihydrokloridia. Puhdistaminen, sen fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien määrittäminen ja vertailu tunnettuun epinefriinihydrokloridiin voivat varmistaa, että valmistetun lääkkeen laatu täyttää vaatimukset.
3. 2,5-Dihydroksibentsoehappoesteri on raaka-aineen synteettinen menetelmä:
Synteesi alkaa 2,5-dihydroksibentsoaatilla ja esteröi sen Ac2O:lla. Sen jälkeen se muunnetaan DL-epinefriinihydrokloridiksi useiden vaiheiden kautta, mukaan lukien hydroksialkylointi, suojauksen poisto, tautomerointi, glutaminaatio jne. Tällä menetelmällä on tietty saanto ja puhtaus.
Epinefriinihydrokloridin 2,5-dihydroksibentsoaatin valmistusmenetelmä voidaan yleensä jakaa seuraaviin vaiheisiin:
3. 1. Esteröi 2,5-dihydroksibentsoehappo HCl:lla saadaksesi 2,5-dihydroksibentsoehappooksikloridia.
3. 2. 2,5-dihydroksibentsoehappohydroksikloridin reaktio CDI:n (1,1'-karbonyylidi-imidatsoli) kanssa THF:ssä muodostaa CDI-aktivoidun välituotteen.
3. 3. Anna epinefriinin reagoida CDI-välituotteen kanssa THF:ssä 2,5-dihydroksibentsoaatin muodostamiseksi.
3. 4. 2,5-dihydroksibentsoaatin puhdistus voidaan suorittaa uudelleenkiteyttämällä tai pylväskromatografialla.
On huomattava, että kemiallisten reagenssien valinta, käyttöolosuhteiden hallinta ja muut yksityiskohdat vaikuttavat reaktion selektiivisyyteen ja saantoon, ja epinefriinihydrokloridin 2,5-dihydroksibentsoaatin valmistusta on käsiteltävä huolellisesti, jotta varmistaa saannon ja synteesin tehokkuuden. Samalla kemiallisia reagensseja sisältävään reaktioon liittyy tiettyjä riskejä, ja se on suoritettava ammattilaboratoriossa ja tarvittaviin turvatoimiin on kiinnitettävä huomiota.
4. D, L-fenyylialaniini on raaka-aineen synteettinen menetelmä:
Tämä lähestymistapa perustuu D,L-fenyylialaniinitähteiden mukavuuden havaitsemiseen Fourier-muunnosinfrapunaspektroskopialla ja muilla rakenteiden karakterisointimenetelmillä. Esimerkiksi ensin esteröimällä D,L-fenyylialaniinia vastaavaksi metyyliesteriksi ja sitten useiden pelkistys- ja hydroksylaatioreaktioiden kautta 6-hydroksiadrenaliini muuttuu DL-adrenaliinin rakenteeksi. Tämän menetelmän etuna on korkea saanto ja korkea puhtaus.
Kaiken kaikkiaan DL-epinefriinihydrokloridi on erittäin tärkeä yhdiste, jota käytetään laajalti biolääketieteellisessä, farmaseuttisessa ja kemiallisessa tutkimuksessa. Useat edellä luetellut synteettiset menetelmät ovat kaikki tällä hetkellä yleisiä menetelmiä. Tiettyä menetelmää valittaessa on otettava huomioon tekijät, kuten kustannusten kannattavuus, tuotto, vaadittu aika ja havaitsemismenetelmät.