Johdanto
Pasireotidi on yksinkertainen somatostatiini, joka on saanut kriittistä huomiota kliinisellä paikallisella alueellaan sen merkittävän aktiivisuusjärjestelmän ja todennäköisesti hyödyllisten sovellusten vuoksi. Yksilönä somatostatin simple -perheestä Pasireotide toimii rajoittamalla ja aktivoimalla somatostatiinireseptoreita eri kudoksissa kaikkialla kehossa. Tässä blogimerkinnässä tutkimme toiminnan komponenttiaPasireotidi, sen erehtymätön reseptoria rajoittava profiili erosi muista somatostatiinianalogeista, ja sen poikkeuksellisten farmakologisten ominaisuuksien korjaavat seuraukset.
 |
 |
Mikä on Pasireotidin vaikutusmekanismi?
Pasireotidi, kuten muut somatostatiinianalogit, sitoutuu somatostatiinireseptoreihin (SSTR:t) ja aktivoi ne. G-proteiiniin kytkettyjä somatostatiinireseptoreita jäljitetään eri kudoksissa, mukaan lukien vastustuskykyinen runko, aivolisäke, haima ja maha-suolikanava. Somatostatiinireseptoreiden viisi alatyyppiä ovat SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ja SSTR5. Jokaisella on ainutlaatuinen jakautuminen eri kudoksiin ja toimintoihin kehossa.
Pasireotidikäynnistää solunsisäisten liputustapahtumien sarjan rajoittuttuaan somatostatiinireseptoreihin. Nämä tapahtumat johtavat lopulta kemiallisen vapautumisen estymiseen ja soluprosessien muuntamiseen. Ensisijainen tapa, jolla pasireotidi estää hormonin erittymistä, on estää adenylyylisyklaasia, joka alentaa solunsisäistä syklisen AMP:n (cAMP) tasoa. Syklinen AMP on tärkeä toissijainen sanansaattaja, joka käsittelee muuttuneiden synteettisten aineiden sekoittumista ja ulkonäköä, kuten parantavaa yhdistettä (GH), insuliinin kaltaista etenemistekijää-1 (IGF-1) ja adrenokortikotrooppista synteettistä ( ACTH).
Hormonin erittymiseen vaikuttavien vaikutustensa lisäksi pasireotidin on osoitettu muuttavan muita soluprosesseja, kuten solujen lisääntymistä, apoptoosia ja angiogeneesiä. Mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) reitti ja fosfatidyyli-inositoli-3--kinaasi (PI3K) ovat kaksi niistä liputusreiteistä, jotka ovat omiaan saavuttamaan nämä vaikutukset. Pasireotidilla voi olla antiproliferatiivisia ja kasvaimia estäviä vaikutuksia erilaisiin neuroendokriinisiin kasvaimiin ja syöpiin vaikuttamalla näihin reitteihin.
Pasireotidin ainutlaatuinen reseptoreja rajoittava profiili vaikuttaa myös aktiivisuusjärjestelmään.Pasireotidierottuu muista somatostatiinianalogeista, kuten oktreotidista ja lanreotidista, sillä sillä on korkea sitoutumisaffiniteetti useisiin somatostatiinireseptorin alatyyppeihin, erityisesti SSTR5:een. Cushingin taudissa, neuroendokriinisessa häiriössä, ACTH:ta erittävillä aivolisäkkeen kasvaimilla on korkea SSTR5-ekspressio. Sen parannettu elinkelpoisuus johtuu sen laajasta reseptoreja rajoittavasta profiilista.
On tärkeää pitää mielessä, että Pasireotidin terapeuttiset vaikutukset voivat vaihdella kudoksesta toiseen. Pasireotidi esimerkiksi hoitaa pohjimmiltaan akromegaliaa estämällä aivolisäkkeen somatotrofisia soluja purkamasta GH:ta ja IGF:ää-1. Sitä vastoin Pasireotidin keskeinen osa aktiivisuutta Cushingin sairauden hoidossa on kortikotrofisolujen ACTH-päästön hillitseminen, mikä vähentää lisämunuaisen kortisolin muodostumista.
YmmärtäminenPasireotidivaikutusmekanismi on olennainen sen terapeuttisen potentiaalin maksimoimiseksi ja mahdollisten sivuvaikutusten ennakoimiseksi. Keskittymällä useisiin somatostatiinireseptorin alatyyppeihin ja muuttamalla erilaisia signalointireittejä pasireotidi tarjoaa uuden lähestymistavan neuroendokriinisten häiriöiden ja muiden tilojen hoitoon, joissa somatostatiinireseptoreilla on merkittävä rooli taudin patogeneesissä.
Miten Pasireotidin reseptoria rajoittava profiili eroaa muiden somatostatiinianalogien profiilista?
Pasireotidi erottuu muista somatostatiinianalogeista valtavasti sen erehtymättömän reseptoria rajoittavan profiilinsa ansiosta. Toisin kuin somatostatiinianalogit, kuten oktreotidi ja lanreotidi, jotka sitoutuvat ensisijaisesti SSTR2:een, pasireotidilla on suurempi affiniteetti sitoutua SSTR1:een, SSTR2:een, SSTR3:een ja SSTR5:een.
Ensisijaiset muutokset, jotka somatostatiinianalogit käyvät läpi, voivat olla vastuussa niiden osoittamista tietyistä reseptoria rajoittavista profiileista.Pasireotidion sykloheksapeptidi, jolla on poikkeukselliset reseptoria rajoittavat ominaisuudet, koska se sisältää alkuperäistä aminosyövyttäjää, jota kutsutaan (2-aminoetyyli)aminokarboksyylisyövyttäväksi. Pasireotidi voi olla vuorovaikutuksessa useiden somatostatiinireseptorin alatyyppien, erityisesti SSTR5:n, kanssa suurella selektiivisyydellä ja puolueellisella tavalla tämän taustalla olevan muunnelman ansiosta. Pasireotidin hyödylliseen riittävyyteen ja mahdollisiin jälkivaikutuksiin vaikuttaa olennaisesti sen laaja reseptoria rajoittava profiili. Koska pasireotidi kohdistuu useisiin somatostatiinireseptorin alatyyppeihin, se voi estää hormonin erittymistä ja kasvaimen kasvua tehokkaammin kuin selektiivisemmat somatostatiinianalogit.
Esimerkiksi Cushingin sairauden hoidossa Pasireotidin suuri rakkaus SSTR5:een on erityisen tärkeä. ACTH:ta emittoivat aivolisäkkeen kasvut, jotka ovat olennainen Cushingin taudin aiheuttaja, ilmaisevat kohonneita SSTR5-asteita. Keskittämällä erityisesti SSTR5:een, Pasireotide voi menestyksekkäästi tukahduttaa ACTH-päästöjä ja standardoida kortisolitasoja potilailla, joilla on Cushingin tauti. Toisaalta oktreotidilla ja lanreotidilla on vain rajallinen menestys Cushingin taudin hoidossa, koska ne sitoutuvat ensisijaisesti SSTR2:een.
Lisäksi akromegalian hoidossa Pasireotidin laaja reseptoria rajoittava profiili saattaa tarjota etuja tiettyihin somatostatiinianalogeihin verrattuna. Aivolisäkkeen somatotrofisolut ilmentävät erilaisia somatostatiinireseptorin alatyyppejä, mukaan lukien SSTR2, SSTR3 ja SSTR5. Keskittymällä näihin erilaisiin reseptorialatyyppeihin Pasireotide voi saada aikaan kattavamman GH- ja IGF-1-erityksen hillitsemisen, mikä saa aikaan biokemiallisen kontrollin ja sivuvaikutusten avun parantamisen akromegaliapotilailla.
Pasireotidin selkeään sivuvaikutusprofiiliin voi kuitenkin vaikuttaa myös sen laaja reseptorisitoutumisprofiili. Verrattuna muihin somatostatiinianalogeihin, Pasireotidiin liittyy hyperglykemia, joka on yksi havaittavimmista sivuvaikutuksista. Pasireotidin korkean affiniteetin SSTR5:een, joka ilmentyy haiman beetasoluissa ja osallistuu insuliinin eritykseen, uskotaan olevan syynä tähän. Pasireotidi voi aiheuttaa tai pahentaa hyperglykemiaa estämällä insuliinin eritystä, mikä edellyttää huolellista verensokerin seurantaa ja hallintaa hoidon aikana.
Pasireotidin laaja reseptorisitoutumisprofiili ja vaikutukset useisiin elinjärjestelmiin voivat liittyä myös muihin mahdollisiin sivuvaikutuksiin, kuten maha-suolikanavan häiriöihin, kolelitiaasiin ja bradykardiaan. Tällä tavalla Pasireotidin ja muiden somatostatiinianalogien välillä tehtävän päätöksen tulee perustua potilaan erityistilanteen, hoidon tavoitteiden sekä mahdollisten vaarojen ja etujen varovaiseen ajatteluun.
Tiivistettynä,Pasireotidierottuu muista somatostatiinianalogeista erillisen reseptorisitoutumisprofiilinsa ansiosta, jolle on tunnusomaista korkea affiniteetti useisiin somatostatiinireseptorin alatyyppeihin, erityisesti SSTR5:een. Tämä laaja reseptoria rajoittava profiili lisää sen parannettua elinkelpoisuutta spesifisissä neuroendokriinisissa ongelmissa, mutta se voi myös liittyä erehtymättömään toissijaiseen vaikutusprofiiliin. Kun valitaan kullekin potilaalle paras hoitovaihtoehto ja maksimoidaan terapeuttisia tuloksia, on olennaista ymmärtää erot somatostatiinianalogien reseptorisitoutumisessa.
Mitkä ovat Pasireotidin terapeuttiset sovellukset sen vaikutusmekanismin perusteella?
Pasireotidia on tutkittu ja hyväksytty erilaisiin terapeuttisiin käyttötarkoituksiin, erityisesti neuroendokriinisten häiriöiden hoidossa, sen ainutlaatuisen vaikutusmekanismin ja reseptorisitoutumisprofiilin ansiosta. Pasireotidi on osoittanut tehokkuutta muutamien sairauksien hoidossa, joihin tavanomaisilla lääkkeillä on rajoituksia keskittymällä somatostatiinireseptorien eri alatyyppeihin ja muuttamalla aineen emanaatiota ja soluprosesseja.
Cushingin taudin hoito on yksi Pasireotidin vakiintuneimmista terapeuttisista sovelluksista. ACTH:ta erittävästä aivolisäkekasvaimesta johtuen Cushingin tauti on harvinainen neuroendokriininen sairaus, jolle on ominaista liiallinen kortisolin eritys. Pasireotidi on lupaava hoitopäätös tähän sairauteen johtuen SSTR5:n poikkeuksellisesta selityksestä ACTH:ta vapauttavissa aivolisäkkeen sairauksissa. Pasireotidin osoitettiin kliinisissä tutkimuksissa parantavan kliinisiä oireita ja alentavan merkittävästi virtsan vapaan kortisolin pitoisuutta Cushingin tautia sairastavilla potilailla, jotka eivät joko voineet tai kelpaa leikkaukseen.
Yleisesti tunnustetaan, että pasireotidin merkittävä affiniteetti SSTR5:een, joka johtaa merkittävään ACTH:n vapautumisen estoon kortikotrofisoluista, on ensisijainen mekanismi, jolla se on tehokas Cushingin taudissa. Normalisoimalla ACTH- ja kortisolitasoja pasireotidi voi auttaa lievittämään Cushingin infektion multisysteemisiä merkkejä, kuten aineenvaihduntahäiriöitä, sydän- ja verisuonikomplikaatioita ja neuropsykiatrisia sivuvaikutuksia. Cushingin taudin hoidossa on myös havainnollistettu Pasireotidin venynyt riittävyys ja OK hyvinvointiprofiilit.
Toinen Pasireotidin valtava voimakas käyttökohde on akromegalian hoidossa. Akromegalia on kiehtova sairaus, jonka aiheuttaa ylivoimainen GH-päästö, joka yleensä johtuu GH:ta emittoivasta aivolisäkkeen adenoomasta. Kohonneiden GH-tasojen aiheuttama lisääntynyt IGF{1}}-tuotanto johtaa akromegalialle ominaisiin piirteisiin, kuten käsien ja jalkojen kehittymiseen, karkeampiin kasvojen kohokohtiin ja perusongelmiin, kuten diabetekseen ja sydän- ja verisuonisairauksiin.
Pasireotidi on lupaava hoitovaihtoehto akromegalialle, erityisesti potilaille, jotka ovat resistenttejä tai eivät siedä tavanomaisia somatostatiinianalogeja, kuten oktreotidia ja lanreotidia, koska se on laaja reseptorisitoutumisprofiili ja korkea affiniteetti SSTR2:een, SSTR3:een ja SSTR5:een. Nollaamalla erilaisia somatostatiinireseptorin alatyyppejä Pasireotide voi saavuttaa kattavamman kattavuuden GH- ja IGF-1-tasoilla, mikä saa aikaan biokemiallisen kontrollin katkeamisen ja toissijaisten vaikutusten heikkenemisen potilailla, joilla on akromegalia.
Kun otetaan huomioon sen toimintakomponentti,Pasireotidion tutkittu ylimääräisten korjaavien sovellusten varalta huolimatta siitä, että siinä on Cushingin taudin ja akromegalian merkkejä. Pasireotidi on osoittautunut lupaavalta hoitaa harvinaisia kasvaimia, kuten neuroendokriinisia kasvaimia (NET), jotka ovat peräisin neuroendokriinisista soluista kaikkialla kehossa. Lukuisat NET-verkot sisältävät somatostatiinireseptoreita, erityisesti SSTR2:ta ja SSTR5:tä, mikä tekee niistä mahdollisia terapeuttisia kohteita.
Pasireotidin laaja reseptorirajoitusprofiili ja antiproliferatiiviset vaikutukset ovat saaneet sen arvioinnin NET:ien hoitopäätöksenä sekä sekundaarisen vaikutuksen hallinnassa että sairauden parantamisen rajoittamisessa. Prekliinisissä arvioinneissa Pasireotidi on osoittanut antiproliferatiivisia ja kasvaimia estäviä vaikutuksia useissa NET-malleissa, mikä viittaa siihen, että sen todellinen raja on määrätty hoito tälle kehitykselle. Pasireotidin elinkelpoisuus ja hyvinvointi NET:ien hoidossa joko yksinään tai muihin korjaaviin menetelmiin liittyen ovat etenevien kliinisten esiselvitysten kohteena.
Lisäksi Pasireotidin aktiivisuuskomponentti ehdottaa mahdollisia sovelluksia erilaisissa tilanteissa, joissa somatostatiinireseptoreilla on rooli taudin patogeneesissä. Esimerkiksi polykystistä maksasairautta, geneettistä tilaa, jossa maksaan kehittyy useita kystoja, on tutkittu mahdollisena hoitona. Somatostatiinireseptorit, erityisesti SSTR2 ja SSTR5, jäljitetään maksarakkuloissa ja niiden muistetaan ottavan osansa haavaumien kehittymiseen ja niistä vapautuvaan nesteeseen. Sitoutuessaan näihin reseptoreihin pasireotidi voi vähentää polykystisen maksasairauden kystien määrää ja lievittää oireita.
Muut odotetut korjaavat käyttötarkoituksetPasireotidisen toimintajärjestelmän huomioon ottaen sisällyttää insuliinin aiheuttaman hypoglykemian, harvinaisen haiman neuroendokriinisen kasvun, joka erittää tarpeettomia insuliinimääriä, antamisen ja toimimattomien aivolisäkkeen adenoomien hoidon, jotka voivat välittää somatostatiinireseptoreja ja vastata somatostatiinin yksinkertaiseen hoitoon.
Kun kaikki otetaan huomioon, Pasireotiden korjaavia käyttöjä ohjaavat sen mielenkiintoinen aktiivisuuskomponentti ja laaja reseptoria rajoittava profiili. Pasireotidin on osoitettu olevan tehokas Cushingin taudin, akromegalian ja muiden neuroendokriinisten häiriöiden hoidossa keskittymällä useisiin somatostatiinireseptorien alatyyppeihin ja muuttamalla hormonien eritystä ja soluprosesseja. Pasireotiden terapeuttisten sovellusten laajenemista korostaa sen mahdollinen käyttö NET:issä, polykystisessä maksasairaudessa ja muissa sairauksissa, joissa somatostatiinireseptorit osallistuvat taudin patogeneesiin. Pasireotidi voi nousta käyttökelpoiseksi hoitovaihtoehdoksi monenlaisiin lääketieteellisiin tiloihin, koska somatostatiinireseptorin signaloinnin monimutkaisuus ja sen rooli erilaisissa sairauksissa ymmärretään paremmin.
Viitteet:
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-Kuukauden vaiheen 3 tutkimus pasireotidista Cushingin taudissa. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.
2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Kerran kuukaudessa annettavan pasireotidin teho ja turvallisuus Cushingin taudissa: 12 kuukauden kliininen tutkimus. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.
3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotidi verrattuna jatkuvaan oktreotidi- tai lanreotidihoitoon potilailla, joilla on riittämättömästi hallinnassa oleva akromegalia (PAOLA): satunnaistettu, vaiheen 3 tutkimus. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.
4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Vaiheen II kliininen tutkimus pasireotidin pitkävaikutteisesta vapautumisesta potilailla, joilla on metastaattiset neuroendokriiniset kasvaimet. Endokriininen syöpä, 22(1), 1-9.
5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). Pasireotidin teho ja turvallisuus oireiden hallintaan potilailla, joilla on eteneviä metastaattisia neuroendokriinisia kasvaimia. Tieteelliset raportit, 10(1), 1-8.
6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). Ihon alle annettu pasireotidi imeytyy nopeasti ja sen keskimääräinen viipymäaika on lyhyt potilailla, joilla on oireinen polykystinen maksasairaus. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 45(5), 633-641.
7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Cushingin taudin pitkäaikainen hoito pasireotidilla: 5-vuoden tulokset vaiheen III tutkimuksen avoimesta jatkotutkimuksesta. Endocrine, 57(1), 156-165.
8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: uusi somatostatiinin peptidomimeetti, jolla on laaja somatotropiinin vapautumista estävä tekijä (SRIF) -reseptorisitoutuminen ja ainutlaatuinen eritystä estävä profiili. European Journal of Endokrinology, 146(5), 707-716.
9. Schmid, HA (2008). Pasireotidi (SOM230): kehitys, vaikutusmekanismi ja mahdolliset sovellukset. Molecular and cellular endokrinology, 286(1-2), 69-74.
10. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatiini