Miten milbemysiinioksiimijauhe vaikuttaa loisten hermosoluihin?

Jos olet koskaan miettinyt, miksi tietyt loislääkkeet toimivat niin luotettavasti lemmikkieläimissä - ja miksi loiset eivät yksinkertaisesti selviä niistä -, vastaus on syvällä näiden organismien hermosoluissa.Milbemysiinioksiimijauhetoimii molekyylitasolla ja häiritsee juuri niitä signaaleja, jotka pitävät loiset elossa ja liikkeessä. Tämän mekanismin ymmärtäminen auttaa lemmikkieläinten terveydenhuollon ammattilaisia, eläinlääkintätoimittajia ja T&K-ryhmiä tekemään älykkäämpiä päätöksiä siitä, mitä yhdisteitä hankitaan ja käytetään.

Milbemysiinioksiimijauhe

1.Yleiset tiedot (varastossa)
(1) API (puhdas jauhe)
(2) Tabletit
Koirille: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Kissoille: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Pilleripuristin
https://www.achievechem.com/pill-press
2. Mukauttaminen:
Neuvottelemme erikseen, OEM/ODM, Ei tuotemerkkiä, vain tietotutkimukseen.
Sisäinen koodi: BM-1-112
Milbemysiinioksiimi CAS 129496-10-2
Päämarkkinat: USA, Australia, Brasilia, Japani, Saksa, Indonesia, Iso-Britannia, Uusi-Seelanti, Kanada jne.
Valmistaja: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analyysi: HPLC, LC-MS, HNMR
Tekninen tuki: T&K-osasto-4

Molekyylien sisääntulopiste

Milbemysiinioksiimijauhe sitoutuu vain glutamaatti{0}}suljettuihin kloridikanaviin (GluCls), kun se joutuu loisen kehoon. GluCl:t ovat eräänlainen ionikanava, jota löytyy vain selkärangattomien hermo- ja lihassoluista. Yleensä nämä kanavat avautuvat vain, kun aivoissa on glutamaattia. Milbemysiinioksiimi puolestaan ​​sitoutuu tiettyyn allosteeriseen kohtaan näissä kanavissa ja avaa ne kokonaan, vaikka glutamaatin siirtyminen poistettaisiin. Tälle vaihdolle ei tule loppua. Paraitologian kirjallisuudessa kirjoitetun tutkimuksen mukaan makrosykliset laktonit, kuten milbemysiinioksiimi, sitoutuvat erittäin voimakkaasti eivätkä katkaise sidoksia helposti. Tämä tekee vaikutuksesta vahvan ja pitkäkestoisen-.

Miksi tämä aktivointi on peruuttamaton loisissa

Loinen ei voi hallita ionien virtausta hermokalvon läpi, kun kanava lukittuu. Hermo-lihasliitos, jossa hermot ja lihakset puhuvat keskenään, täyttyy kloridi-ioneilla. Selkärangattomat, toisin kuin nisäkkäät, ovat paljon riippuvaisia ​​GluCl-kanavista lihasten hallinnassa. Milbemysiinioksiimijauhe voi aiheuttaa tämän häiriön aiheuttamatta samanlaisia ​​vaurioita koirille, kissoille tai ihmisille, koska näitä reittejä ei ole eläinten hermostossa. Sen turvallisuus eläinlääketieteellisessä käytössä perustuu sen kykyyn vaikuttaa valikoivasti tiettyihin soluihin.

Ionikaskadi, joka poistaa loisen

Kun glutamaatti{0}}suljetut kloridikanavat avautuvat, niitä ei voida sulkea uudelleen. Tämä mahdollistaa kloridi-ionien tulvan soluun epätavallisen nopeasti. Solukalvon sähkövaraus muuttuu paljon tämän nopean ioniaallon vuoksi. Neuronilla on huolellisesti tasapainotettu lepopotentiaali, joka on pieni negatiivinen varaus solun sisällä verrattuna sen ulkopuolelle. Kun liian monta negatiivisesti varautunutta kloridi-ionia tulee soluun, sen sisäpuoli varautuu vielä negatiivisemmin. Tätä kutsutaan hyperpolarisaatioksi.

Hyperpolarisaatio on kauheaa hermoviestinnässä. Toimintapotentiaalit ovat lyhyitä sähköpiikkejä, jotka liikkuvat hermosäikeitä pitkin ja sallivat hermosolujen puhua toisilleen.

Toimintapotentiaalia ei voi tapahtua, kun kalvopotentiaali putoaa liian paljon syttymisrajan alapuolelle. Hermosolussa vallitsee hiljaisuus. Tämä hiljaisuus on kuin kuolema loiselle, joka tarvitsee hermoja ja lihaksia puhuakseen toisilleen koko ajan liikkuakseen, syödäkseen ja lisääntyäkseen.

Farmakologisen tutkimuksen tukeminen

Makrosyklisten laktonikemikaalien farmakodynamiikkaa tutkineet tutkijat ovat havainneet, että kloridin sisäänvirtauksen määrä liittyy suoraan loisten kuolemien määrään. Kun sitä käytetään terapeuttisina annoksina, kuten 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg ja 23,0 mg tabletit koirille,

milbemysiinioksiimijauhesaavuttaa riittävän korkeat plasmapitoisuudet pitämään GluCl-kanavan aktivoitumisen käynnissä niin kauan kuin lääke on vielä elimistössä. Kemikaali saavuttaa suurimmat pitoisuutensa rasvakudoksissa 4–8 tuntia suun kautta ottamisen jälkeen. Tästä syystä siinä on vankka 30 päivän suojaikkuna.

Hiljaisista neuroneista liikkumattomiin loisiin

Neuronaalinen hyperpolarisaatio ei vain hidasta loista; se vie kaiken kyvyn liikkua yhdessä. Matojen ja niveljalkaisten neuromuskulaariset aksonit ovat riippuvaisia ​​nopeista, toistuvista sähköisistä viesteistä, jotka pitävät lihakset virkeinä ja sallivat niiden liikkua. Kun nämä viestit loppuvat, lihassolut eivät saa ohjeita supistumiseen. Loinen menee tilaan, jota kutsutaan velttohalvaukseksi, mikä tarkoittaa, että se lakkaa liikkumasta, halusi tai ei.

Tämä lamauttava vaikutus voidaan havaita monissa kohde-organismeissa. Kun sydänmadon mikrofilariat joutuvat verenkiertoon, ne menettävät kykynsä liikkua eivätkä pääse uusiin kudospaikkoihin.

Suolistossa elävät pyöreät ja hakamadot eivät voi pitää kiinni suolen seinämästä, pysyä paikallaan tai lisääntyä. Punkit eivät enää pysty kaivamaan ihon ylimpien kerrosten läpi. Biokemiallinen syy on sama kaikilla tämän tyyppisillä loisilla: GluCl-kanavien avautuminen, joita ei voida sulkea uudelleen, mikä pysäyttää hermosignaalit.

Kliiniset havainnot, jotka vahvistavat mekanismin

Tätä molekyylikuvaa tukevat eläinlääkinnälliset kliiniset tiedot. Milbemysiinioksiimia saaneilla koirilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että mikrofilariat alkavat poistua verenkierrosta muutaman tunnin kuluessa lääkkeen antamisesta. 48–72 tunnin kuluessa annoksesta sukkulamadon ja hakamadon munien määrä ulosteessa laskee jyrkästi.

72 tunnin kuluessa oikeiden hoitosuunnitelmien noudattamisesta punkkien määrä ihmisillä, joilla on sarkoptinen mange, laskee yli 95 %. Nämä tulokset tapahtuvat todennäköisemmin lääkkeellä, joka estää hermotoiminnan kanavatasolla, kuin sellaisella, joka vain sotkee ​​aineenvaihduntareittejä.

GluCl-kanavien puuttuminen nisäkkäissä

Lääketieteellisestä näkökulmasta mielenkiintoisin asiamilbemysiinioksiimijauhekuinka valikoiva se on. Glutamaatti{1}}suljettuja kloridikanavia ei löydy nisäkkäistä, kuten koirista, kissoista ja ihmisistä. Nisäkkäillä estäviä kloridikanavia kutsutaan GABA-porteiksi kanaviksi, ja niillä on erilainen rakenne niiden yhdistämisessä. Milbemysiinioksiimi sitoutuu hyvin GluCl-kanaviin, mutta ei ole vuorovaikutuksessa GABA{5}}portettujen kanavien kanssa mielekkäällä tavalla terapeuttisilla määrillä. Tämä ero rakenteessa on tärkein syy, miksi yhdiste ei aiheuta suurta neurologista riskiä selkärankaisille.

Veri{0}}aivoeste lisäsuojana

Veri-aivoeste suojaa selkärankaisten hermokudosta, vaikka milbemysiinioksiimia pääsee sinne. Eläimillä, joilla on toimiva MDR1 (ABCB1) -geeni, kemikaali ei läpäise tätä estettä kovin hyvin. Tästä syystä se on hyvä valinta sellaisille roduille, kuten collie, joilla on MDR1-geenit, jotka vaikeuttavat lääkkeiden poistumista keskushermostosta. Milbemysiinioksiimin farmakokineettinen rakenne tekee siitä turvallisemman herkille roduille kuin vanhemmat avermektiini{7}-luokan lääkkeet.

Loisten eliminoinnin koko sekvenssi

Kohtuullinen molekyylitapahtumien ketju johtaa lääkkeen ottamisesta bakteerin kuolemaan. Milbemysiinioksiimi imeytyy ruoansulatuskanavan kautta, kiertää veren kautta ja saavuttaa loisen kudoksia määrinä, jotka ovat liian korkeita GluCl-kanavan säätelyn toimimiseksi. Et voi sulkea kanavia. Hermosolu on täytetty kloridilla. Se alkaa hyperpolarisoitua. Toimintapotentiaalit pysähtyvät. Lihakset menettävät muotonsa. Loinen ei voi liikkua, ruokkia, lisääntyä tai päästä pois immuunijärjestelmästä. Isännän immuunijärjestelmä ja kehon toiminnot-kuten suoliston peristaltiikka, verenkierto ja hoito-saavat sitten eroon loisista, kun ne eivät pysty hoitamaan työtään.

Miksi tästä mekanismista seuraa laaja{0}}tehokkuus

Milbemysiinioksiimijauhe vaikuttaa monenlaisiin loisiin tarvitsematta eri prosesseja jokaiselle tyypille, koska GluCl-kanavien rakenne on sama monissa selkärangattomissa ryhmissä. Sukkulamatot, hämähäkkieläimet (kuten punkit) ja hyönteistoukat (kuten kirput) käyttävät kaikki samantyyppistä kanavaa, vaikka niiden käyttämät erityiset kanavan alayksiköt ovat erilaisia. Lääkkeen molekyylien muoto mahdollistaa sen vuorovaikutuksen näiden erojen kanssa riittävällä affiniteetilla, jotta sillä on antiparasiittisia vaikutuksia eri lajien toukka- ja aikuisiässä. Koska se voi toimia monien eri lääkkeiden kanssa, se on hyödyllinen yhdiste sekä yksittäisille-lääkkeille että yhdistelmätuotteille.

Milbemysiinioksiimijauhevahingoittaa loisten hermosoluja tarkasti ja hyvin tunnetulla tavalla: se sitoutuu pysyvästi glutamaatti-suljettuihin kloridikanaviin, tulvii ne kloridi-ioneilla, mikä tekee hermokalvosta negatiivisemman varautuneen ja pysäyttää kaiken hermo----viestinnän. Koska nisäkkäillä ei ole kohdekanavaa hermostossaan, loiset halvaantuvat ja kuolevat, mutta nisäkkäät, joilla he elävät, ovat turvassa. Tämä mekanismi saa lääkkeen toimimaan monenlaisia ​​loisia vastaan ​​ja miksi se on turvallinen koirille, kissoille ja herkille roduille.

Me Bloomtechzissä myymme{0}}lääkelaatuista milbemysiinioksiimijauhetta. Käsittelymme on GMP{2}}sertifioitu ja perustuu yli 12 vuoden kokemukseen orgaanisesta synteesistä. Tehtaallamme on Yhdysvaltain-FDA:n, EU-GMP:n, PMDA:n ja CFDA:n hyväksynnät, mikä tarkoittaa, että jokainen erä täyttää tiukimmat kansainväliset standardit. Voimme auttaa sinua projektissasi laboratoriomittakaavasta bulkkivalmistukseen, tarvitsetko API-jauhetta, räätälöityjä-annosteluja tai OEM-valmisteita. T&K- ja laadunvarmistustiimimme ovat täällä sinua varten. Todellisena toimittajanamilbemysiinioksiimijauhe, meillä on asiakkaita Yhdysvalloissa, Japanissa, Saksassa, Australiassa ja muissa paikoissa. Ota heti yhteyttä Bloomtechziin nähdäksesi kuinka laatumme, tarkkuutemme ja luotettavuutemme eroavat toisistaan.

Lähetä meille viesti osoitteeseenSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM, & Arena, JP (1994). Caenorhabditis elegansin avermektiinille{17}}herkän glutamaatti-suljetun kloridikanavan kloonaus. Nature, 371 (6499), 707–711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA, & Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: ivermektiinin aiheuttama nielun halvaus. Experimental Parasitology, 77(1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C. ja Lespine, A. (2012). Moksidektiini ja avermektiinit: sukulaisuus, mutta ei identiteetti. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 134–153.

4. Wolstenholme, AJ, & Rogers, AT (2005). Glutamaatti-suljetut kloridikanavat ja avermektiini/milbemysiinilääkelääkkeiden vaikutustapa. Parasitology, 131 (täydennys), S85–S95.

5. Campbell, WC (Toim.). (1989). Ivermektiini ja Abamektiini. Springer-Verlag.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C., & Prichard, RK (2012). P-glykoproteiinit ja muut monilääkeresistenssin kuljettajat anthelmintisten lääkkeiden farmakologiassa: Kuljetuksesta-riippuvaisen anthelminttisen resistenssin kääntämisen näkymät. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 58–75.